腸道樹突狀細胞的研究進展①

曹 旭 綜述 劉冬妍 審校

(中國醫科大學附屬盛京醫院實驗研究中心 衛生部小兒先天畸形重點實驗室，沈陽110004)

樹突狀細胞 (Dendritic cells，DCs)是專職抗原提呈細胞(Professional Antigen presenting cells，APC)，它能協調固有免疫和適應性免疫應答，黏膜DCs除抗原提呈外主要參與IgA的類型轉換和特異性印跡淋巴細胞的歸巢受體使其再循環至腸道等生物學特性。DCs作為專職APC具有高效地攝取、加工、處理和遞呈抗原的專職功能。腸道黏膜包含許多DCs，它們具有多種亞型，在不同部位廣泛分布，發揮著特異性的作用，保持腸道黏膜的完整性、維持著機體內環境的穩態。本文主要就腸道DCs的來源分布、生物學特性、影響DCs的主要信號通路及相關腸道疾病等綜述如下。

1 腸道DCs的來源和分化

DCs來源于多能造血干細胞，通常將其分為漿細胞樣 DC(plasmacytoid DC，pDC)即淋巴系 DC(lymphoid DC)和常規意義的DC(conventional DC，cDC)即髓系DC(myeloid，mDC)，其中 pDC存在于所有的淋巴器官中，而cDC則是不同亞型存在于不同的淋巴器官或組織中［1］，如腸道等。另外，隨著機體年齡的增長，cDC不同于T、B淋巴細胞，它在健康的生物體內自始至終都維持相對強壯的狀態，且由衰老的骨髓前體再組成的cDC在黏膜中的數量要高于同部位的年輕個體［2］。腸道DCs在調節腸道免疫以及維持腸黏膜屏障中起重要作用，穩定狀態下DCs可分為移行的DCs和淋巴結(Lymph nodes，LN)原位DCs，而作為DCs來源的骨髓前體主要為CD117+Lin－CX3CR1+，新近研究顯示該前體細胞在骨髓中可分化為CX3CR1intGr1highCCR2+和CX3CR1highGr1lowCCR2－單核細胞［3］，其中的CX3CR1highGr1lowCCR2－在穩定狀態可移行至上皮組織中，與此同時CX3CR1highCCR2low單核細胞也可生成少量穩定狀態的腸道淋巴DCs［4］。通常依據CX3CR1、CD103和CD11b的表達、功能等對腸道固有層(Lamina propria，LP)DCs進行分類，可將LP DCs分為CD103+和CD103－兩個主要亞型［5］。Varol等［3］為深入研究DCs的不同來源采用了條件細胞消除與確定的前體DCs植入相結合的方法，根據功能研究了兩個特異的LP DCs亞型CD103+CX3CR1 LP DCs和CD11b+CD14+CX3CR1 LP DCs，分別去驗證DCs的各個表型的來源，實驗證實CD103+和CX3CR1+來自不同前體，并且GMCSFR參與CD103+DCs的分化，而CD103－DCs的分化則需要MCSFR的參與［6］，巨噬細胞DC前體通過Flt3L生長因子介導的調節通路轉化為cDC前體最終分化為CD103 CX3CR1－LP DCs［7］。在此過程中上皮細胞分泌的視黃酸(Retinoic acid，RA)和TGF-βι起到一定作用［5］，RA可以印記初始淋巴細胞表達的α4β7和CCR9建立腸道趨向性［7］。而CD11b+CD14+CX3CR1+DCs則起源于移植片的Ly6Chi單核細胞但不是在GMCSF控制下的Ly6Clo單核細胞，Ly6Chi單核細胞分化為CD103－CX3CR1+DCs可能受ATP的生成或者有鞭毛的細菌誘導Th17細胞分化的影響［5，7］。

2 腸道DCs的分布

DCs廣泛存在于大腸和小腸的LP以及腸相關淋巴組織(Gut-associated lymphoid tissue，GALT)，包括獨立的淋巴結、派伊爾淋巴結(Peyer's patches，PP)和腸系膜淋巴結(Mesenteric lymph nodes，MLN)中［5，8］。

有研究認為鼠PP中有兩大不同的DCs亞群，一個亞群位于緊鄰濾泡靠近上皮下穹窿(Subepithelial dome，SED)，另一個亞群則位于濾泡間的細胞區域(Interfollicular regions，IFR)［9］，然而隨著深入研究發現PP DCs分為三群:即CD11b+CD8α－DCs位于SED區域，CD11b－CD8α+DCs位于 IFR區域，另外的一個亞群為雙陰性CD11b－CD8α－在以上兩個區域均有分布［10］。在黏膜位點PP CD11b+DCs亞型可誘導T細胞分化并分泌高水平IL-4和IL-10，而CD8α+DCs和雙陰性DCs在所有組織中均可誘導IL-12和IFN-γ產生，這說明PP CD11b+DCs具有特異的免疫誘導功能［11］，但是CD8α+DCs具有Th1和Th2的極化能力特征，DCs分泌的IFN-γ是T細胞Th1傾斜的關鍵細胞因子，因此可以根據表達CD11b和CD8來區分 PP DCs亞型［10］。另外還有研究指出可以根據其表達的 CX3CR1、CCR6和CCR7趨化因子受體來區分 PP DCs的亞型［4］，CX3CR1 DCs分布在相關的濾泡上皮(Follicle-associated epithelium，FAE)附近，而表達 CCR6的 DCs在FAE的下面位于SED中，為應答沙門氏菌的感染使其處于準備移行至FAE的狀態并促進抗原特異性T輔助細胞的激活［12］，而CCR7+DCs則位于T細胞區域。

LP DCs存在于LP深部靠近上皮組織。根據他們對不同淋巴細胞的激活能力以及表達的CD11c(highandlow)、CD11b、CD103、CX3CR1 和 CD70可以將鼠腸道中 LP DCs分為兩個主要大類:CD103+和 CD103－，即 CD11b－CD103hi和 CD11b+CD103lo兩個亞型［8］。其中 CD11b+LP DCs又根據大小和CX3CR1-GFP的表達分為三個不同亞型:FSChiCX3CR1-GFPhi、FSCintCX3CR1-GFPlo和 FSCloCX3CR1-GFP－［7］。

MLNs中的DCs表型和亞型與PP中非常相似，CD8α+、CD8α+CD11b－和 pDCs位于 T細胞區域，而CD11b+DCs則在其原發位點T細胞區域外［13］，CD8α－CD11b－DCs在 PP 中不表達 CD205，推測其可能是由腸道移行過來的，通過BrdU實驗證實，MLNs DCs是由 LP DCs在穩定狀態下移行的［14］。CD8α－CD11blowCD205intDCs在MLNs中多表現為成熟狀態，PP或者 LP中的 DCs的活性比移行至MLNs的 DCs活性低［13］。

3 腸道DCs的生物學功能

腸道DCs具有的一些特異性的生物學功能，主要有以下幾個方面:對不同抗原的攝取、誘導免疫應答和耐受;參與IgA的類型轉換和印跡淋巴細胞的特異性歸巢受體使其再循環至腸道等［15］。

一般情況下，免疫系統識別顆粒性抗原主要通過扁平細胞，DCs的樹突可貫穿基底膜和上皮層伸入腸腔中主要依靠CX3CR1+接觸微生物［16］，健康狀態下DCs可從腸腔捕捉微生物，有病原體入侵可直接俘獲病原體。pDCs在體內調節適應性免疫應答，它可以誘導初始T細胞分化為IL-10 T細胞，其主要作用體現在誘導T細胞的免疫耐受［17］。在腸道黏膜中PP DCs可以誘導調節性T細胞分化和移行至IFR中誘導調節性 CD4或CD8 T細胞應答［14］，即SED DCs提呈抗原經過M細胞轉運和移行至T細胞區域轉化成IFR DCs。在遷移過程中，SED DCs經過兩個途徑發育成熟:抗原為食物抗原等無害抗原，則發育為IFR DCs通過分泌高水平IL-10、TGF-β和低水平的 IL-12p70作用于初始 T細胞，誘導正常的Th2和/或Th3應答;若是有害的外源性刺激抗原如內毒素/脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)則誘導DCs迅速成熟后分泌高水平的IL-12p70并誘導 T細胞分泌IFN-γ最后產生 Th1應答，但是 IL-10、TGF-β 分泌較少［9］。近年來通過造影術對PPs和MLNs中APC進行抗原攝取的研究，發現GALT DCs可促使經口喂飼的抗原在腸道暴露的更加明顯，也發現腸道T細胞的相關應答可能不完全需要PPs的參與［18］。而LP DCs可以在LP中活化調節性T細胞或者移行至MLNs誘導或擴展調節性CD4或CD8 T細胞。并且在攝取喂飼抗原后可使LP DCs分泌IL-10和IFN-γ，其中來源于LP或MLNs的CD103+DCs可以促進Foxp3+T細胞的分化，并且可以使調節性T細胞活化［8］。在穩定狀態下，LP DCs還可以轉運凋亡的上皮細胞至MLNs的T細胞區域，這表明LP DCs可以使正常抗原維持免疫耐受狀態［19，20］。另外，研究發現另一亞型的CD11ChiCD11b+CD103+LP DCs表達高水平的CD11b和TLR5參與Th17分化，而CD11chiCD11b－DCs分泌IL-10誘導T細胞活化，還有研究顯示LP CD103+DCs表達高水平CD11c但不表達CR3CR1，說明這種類型的DCs可能不參與免疫耐受［21，22］。

正常腸道黏膜GALT中存在大量SIgA，GALT中的DCs誘導T細胞活化，活化的T細胞促進B細胞表達IgA和在腸道歸巢，在此過程中，細胞因子起重要作用。細胞因子調節B細胞Ig類別轉換的機理可能是:(1)刺激某些細胞的克隆選擇性的增殖，使分泌某種特定類型、亞類型抗體的克隆細胞增加，如IL-5、IL-6可促進IgA的產生，其促進機制有兩方面，一是調節同種型的轉換，另外還可選擇性促進IgA定向細胞分化增殖為IgA分泌細胞。(2)通過誘導特定位置上兩個轉換區的重組，誘導B細胞由分泌IgM向某一同種型Ig轉換。CD11b+PP DCs分泌IL-10、TGF-β、IL-6和 RA ，這些細胞因子都參與PP中IgA的類型轉換，其中TGF-β、IL-5和IL-6對IgA的產生具有促進作用，如 TGF-β抑制 IL-2和BCDF依賴的B細胞分泌IgM，促進B細胞分泌Ig類型轉換為IgA和IgE。RA的單獨作用是表現腸道的趨向性，但RA可以協同GALT DCs分泌IL-5、IL-6［23］。而 TNF-α/iNOS 通路調節 T 細胞相關的IgA類型轉換，其表達的整合素 ανβ8影響TGF-β的活性［24］，另外 LP DCs亞型表達 TGF-α 和 iNOS對IgA類型轉換同樣有作用［8］。

T、B淋巴細胞具有接受組織歸巢的能力，改變黏附受體的形式和俘獲能力，根據他們歸巢受體的表達有利于它們在特定組織如皮膚和腸道黏膜中蓄積［25］。PP和MLNs中的DCs具有印記T和B淋巴細胞腸道歸巢的特性［22，26］，這個效應依賴 RA。存在于上皮細胞中的RA使DCs分泌TGF-β和IL-6，可以使黏膜歸巢受體的表達升高［27］。

4 影響腸道DCs的機制——TLR信號通路

TLR分布非常廣泛，其識別病原相關分子模式后啟動一系列級聯變化使促炎性介質釋放，在固有免疫中起重要作用且最終激活適應性免疫應答。根據識別分子的不同TLR信號轉導主要分兩個途徑，TLR1、2、5、6、7、8、9 為髓樣分化因子 88(Myeloid differentiation factor 88，MyD88)依賴信號途徑，TLR3為MyD88非依賴途徑，而TLR4是目前已知唯一能激活兩條信號通路的受體。不同DCs亞群表達不同TLR，pDCs高表達TLR7和TLR9，對病原體相關的核酸敏感，是誘導 IFN-α的最初級聯信號［28］，與之相互補的 cDCs則主要表達 TLR1、2、4、5、6、8，選擇性表達 TLR3。pDCs控制效應器的穩態，通過TLR/MyD88可促進DCs分泌細胞因子，并且參與CD4+T細胞的極化，pDCs的過表達誘導CD4+T應答并且對CD8+T細胞應答具有始動作用［29］。TLR信號通路的激活可以誘導很強的免疫應答，腸上皮內的TLR/IL-1信號通路在防御腸道病原體入侵及維持腸上皮免疫系統穩態并在與腸腔共生菌平衡中起重要作用［30］。促DCs成熟因子主要有細菌菌體或其產物，如LPS等，LPS介導DCs活化后，TLR/IL-1信號通路的接頭蛋白TAB2成為miR-155的直接調控對象，miR-155對IL-1β具有負反饋調節作用并產生炎性細胞因子［31］。一些DCs相關的mRNA包括miR-155和miR-146a也同時調控其他免疫細胞［32］，另外miR-155間接調節的DC-SIGN是一類Ⅱ型甘露糖結合膜蛋白，C樣凝集素受體［33］，它存在于cDCs中，是DCs識別抗原過程中TLR的銜接受體，在免疫系統中起非常重要的作用［34］。TLR/IL-1過度活化或者活化破壞將打破這一平衡，使腸道對正常菌群失去耐受，觸發腸道炎癥可能導致人和鼠炎性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)的發生。DCs的生長成熟和抗原提呈都依賴NF-κB(RANK)通路，其家族各種亞基都參與了 DCs的分化，如P50、P65和c-Rel在DCs活化的早期發生易位，而RelB發生易位較晚，通過不同模式介導DCs形成不同生理功能［35］，在TRL介導的DCs活化中，P50和c-Rel調節DC-T細胞反應，而P65則主要影響細胞因子的分泌［36］。RANK mRNA在腸道中高表達，在GALT中表達水平與脾臟幾乎相同，RANK的配基RANKL提高PP中IL-10 mRNA的表達，卻并不改變 MLNs中的表達水平［37］，NF-κB1 可以抑制自身免疫性疾病，使相關抗原提呈細胞功能受損誘導T細胞耐受，而NF-κB1缺失的DCs分泌的TNF-α的自發產物則可以誘導自身免疫病［36］。另一途徑依賴TRIF的參與，通過TANK結合激酶-1和IKK-ε使IRF3磷酸化誘導IFN-β產生主要轉錄因子。

5 腸道DCs與內環境的相互作用

在腸道中根據不同前體，DCs分化成不同亞型分布在不同部位且表現出不同的功能，這與局部內環境有一定的關系，黏膜DCs亞型常被局部微環境直接調控，包括免疫細胞、非免疫細胞和腸腔內細菌微生物，這些因素都參與維持腸道內環境穩態［38］。

人腸道上皮細胞(Intestinal epithelia cells，IECs)對非炎性DCs發育起重要作用，它分泌的人胸腺基質淋巴細胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin，TSLP)可以抑制DCs分泌IL-12，從而對細菌微生物的應答和Th2極化產生影響［39］。而IKK-β激活的NF-κB可以使IECs減少TSLP的產生并促進DCs分泌IL-12p40［40］。TSLP還可以使DCs增殖誘導配體產物增多，該物質參與 IgA的類型轉換［41］。基質細胞在腸道致耐受性巨噬細胞發育中起重要作用，在基質細胞分泌的TGF-β作用下，腸道巨噬細胞盡管具有較好殺菌效能，卻不能分泌促炎性細胞因子［42］。而基質細胞分泌的RA也具有重要功能，可以使MLN DCs印記T細胞歸巢［43］。B細胞可以抑制DCs分泌IL-12從而達到調節DCs成熟和功能的目的，而無效B細胞的調節作用可能影響炎性效應應答和誘導免疫耐受之間的平衡，且B細胞可抑制單核細胞進入未成熟DCs并抑制其分化成熟［44］。另外已經證實腸道巨噬細胞可以調控DCs的功能，與巨噬細胞共同體外培養發現，巨噬細胞可以減弱DCs誘導Th17 T細胞的能力，而LP巨噬細胞可能是RA和Treg的另一來源［22］，Tregs可以調控單核細胞分化為抗炎性巨噬細胞，這說明在腸道中各種類型的細胞互相影響彼此的發育和功能。

6 DC與腸道疾病

DCs對維持腸道內環境穩態有重要作用，發育成熟的DCs表型是經過許多變化形成的，它們實際上是炎性細胞因子刺激后的繼發改變［45］。DCs在對微環境產生影響的適應能力上具有顯著的可塑性，DCs功能的異常會破環腸黏膜屏障引起腸道病變。

6.1 炎性腸病 IBD包括2種典型的亞型病:克羅恩病(Crohn's dieased，CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)。通過IBD觀察發現，DCs在其中起重要作用，LP DCs被認為是維持腸道內環境穩態的關鍵性因素，LP DCs功能缺陷和對微生物的過度應答可能是引起IBD的主要原因［46］，在腸道病理學研究中發現，DC可能起到既保護又破壞的雙重作用，在結腸炎模型中，初始階段DCs起保護作用，但在病程中DCs則是發病的原因［47］。有研究顯示在UC和CD模型中，無論是否刺激，都含有較多成熟MoDCs亞型，分泌大量促炎性反應因子［48］。還有實驗得出在結腸炎時，亞群DC-SIGN+IL-12+IL-18+DCs分散存在于黏膜中而正常結腸組織中 DCSIGN+很少;另一個亞群CD83+IL-12－IL-8 DCs主要存在于增生的淋巴小瘤中而正常結腸組織中只有極少個單發的淋巴小瘤［49］。

6.2 結腸炎 經研究證實，在各類動物模型中觀察顯示，在疾病初期DCs多表現出提呈抗原的作用，隨著病程進展則更多充當致病性角色。DCs在結腸炎中主要有以下幾方面表現:(1)誘導Th17應答的DCs細胞數多于誘導Treg的CD103+DCs細胞數，這可能由共生菌或者高度集中的鞭毛細菌產物增多所導致的;(2)Th17或Th1細胞在原位受到強烈刺激;(3)IECs和缺乏條件耐受的CD103+DCs在釋放免疫調制因素時障礙;(4)Tregs數量減少使耐受巨噬細胞從新單核細胞中還原分化;(5)新單核細胞可以使炎性上皮細胞鈣黏蛋白增多，產生IL-23、IL-6、IL-12和TNF-α使Th1、Th17細胞分化，而活化的成纖維細胞則釋放金屬蛋白酶破壞組織。

6.3 乳糜瀉 是一類多數由食物抗原引起的，是由營養物質消化吸收障礙而致的營養不良綜合征群。其多發于小腸黏膜，其上皮間淋巴細胞主要為致敏性T細胞增多，原位增殖。DCs在該病中的主要作用是，首先麥膠抗原進入機體由D抗原提呈細胞包括DCs將其提呈給黏膜CD4+T細胞，然后會在LP中加速并持續刺激效應T細胞。

7 小結

基于DCs的生物學特性和功能在臨床上的應用主要有:抗感染、腫瘤疫苗、器官移植的免疫耐受等，其中腫瘤免疫激活、免疫耐受及相關治療性疫苗的研究受到高度關注，成為當今腫瘤生物治療領域備受關注的熱點之一。而通過對DCs在機體內作用機制和生物功能的研究以及對其產生影響的因素的逐步認識，對DCs產生作用的環節也更加明確，必將利于我們對臨床相關疾病的預防和治療。

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