2例硝基咪唑類抗菌藥物臨床使用的合理性探討

秦秀蘭，溫悅，孟德勝（第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所藥劑科，重慶400042）

硝基咪唑類抗菌藥物對大多數厭氧菌具有強大的抗菌作用，但對需氧菌和兼性厭氧菌無作用，吸收后廣泛分布于各組織和體液中，且能通過血腦屏障，主要用于厭氧菌、滴蟲、阿米巴和藍氏賈第鞭毛蟲所致感染的治療。為促進此類藥物的合理使用，降低細菌耐藥性，減少不良反應，本文特就我院2例硝基咪唑類抗菌藥物臨床使用的合理性作如下分析。

1 典型病例與用藥分析

1.1 病例1基本情況

患者，女性，80歲，在院時間2010年6月11日－2011年8月12日。診斷：腦出血后遺癥、血管性癡呆、2型糖尿病、冠心病等心腦血管疾病、上呼吸道感染、尿路感染。患者于12年前情緒激動后突發出現右側肢體無力及意識障礙入院，給予脫水降顱壓、營養神經細胞、功能鍛煉等對癥治療后好轉出院，遺留智能減退、吐詞含混不清及右側肢體偏癱，長期臥床。此次入院前3天，患者受涼后體溫高達38.6℃，精神差，無咳嗽，無咽痛，無流涕，經退熱治療后癥狀反復入院。入院后予以改善腦循環、營養神經、降壓、降糖、擴冠、抗病毒、活血化瘀、補鉀、補鐵、補充白蛋白、補充紅細胞等對癥治療后，癥狀好轉出院。住院期間多次行中段尿培養，見陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌、耐藥金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、糞腸球菌、大腸埃希菌（產超廣譜β-內酰胺酶陽性）、糞腸球菌（高度耐藥）生長。患者住院期間，隨著病情變化，使用了頭孢丙烯分散片、注射用哌拉西林/他唑巴坦鈉、左氧氟沙星片、硫酸阿米卡星注射液、注射用頭孢曲松/他唑巴坦鈉。外用抗菌藥物醫囑如下：2010年11月24日－2011年3月24日，硫酸慶大霉素注射液8萬IU，膀胱沖洗，每日2次；2011年3月25日－4月21日，0.4%替硝唑注射液100 ml，膀胱沖洗，每日1次；2011年4月22－8月11日，甲硝唑氯化鈉注射液100 ml，膀胱沖洗，每日1～2次。

1.2 病例1用藥分析

1.2.1 復雜性尿路感染的病原菌除仍以大腸埃希菌為多見（30%～50%）外，也可為腸球菌屬、變形桿菌屬、銅綠假單胞菌等；醫院獲得性尿路感染的病原菌尚可為葡萄球菌屬、念珠菌屬等。此例患者住院期間多次行中段尿培養，見陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌、耐藥金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、糞腸球菌、大腸埃希菌生長，均為產超廣β-譜內酰胺酶革蘭陰性桿菌或耐甲氧西林革蘭陽性球菌，為非厭氧菌。硝基咪唑類抗菌藥物僅對厭氧微生物有殺滅作用，此例選用不當。

1.2.2 當抗菌藥物使用48～72h后不顯效時，應及時分析原因，采取相應措施。常見影響療效的因素包括藥物因素（如品種選擇、治療方案、相互作用）、致病菌因素（如耐藥性、致病處于不活動期或潛伏期等）、宿主因素（未引流的膿腫、感染道阻塞或有異物、免疫功能低下）及人為因素（診斷有誤、細菌檢驗報告有誤）等。對抗菌藥物治療無效的尿路感染感染患者應進行全面尿路系統檢查，若發現尿路解剖畸形或功能異常者，應予以矯正或相應處理。此病例以硫酸慶大霉素注射液及硝基咪唑類抗菌藥物進行膀胱沖洗，每日1～2次，已連用約5個月，與抗菌藥物臨床應用指導原則不符。且活動性中樞神經疾病為硝基咪唑類抗菌藥物禁忌證之一，此患者腦出血后遺癥、血管性癡呆，用此藥可能增加中樞神經系統不良反應，包括頭痛及困倦、眩暈、顫抖、四肢麻木、痙攣、周圍神經病變、共濟失調、癲癇發作和精神錯亂等。慶大霉素還可致繼發膀胱麻痹。

1.2.3 膀胱沖洗并不能有效減少尿路感染的發生，頻繁膀胱沖洗反而可加重泌尿系感染。在《醫院感染管理辦法》細則中也明確指出不使用抗菌藥物作連續膀胱沖洗預防尿路感染的發生，長期預防性使用抗菌藥物作膀胱沖洗來控制或減少泌尿系統感染的發生，會改變尿液中菌種的構成，增加新的感染菌，使耐藥菌株迅速增長，甚至增加真菌尿路感染機會。資料顯示[1]，膀胱沖洗與非沖洗患者，其尿路感染致病菌的構成比基本無差別；總感染率，沖洗組為20.3%，非沖洗組為19.2%，經t檢驗無顯著性差異。原因可能為：膀胱沖洗能減少通過尿管管腔而上行感染的部分，對通過尿管與尿道黏膜間上行感染部分和通過其他途徑引起的感染無效；而同時因集尿系統的反復開放，使通過沖洗液、沖洗管和護士的手等途徑引起的外源性感染機會增多，以致總感染率并無區別。據報道[2]，每周2次膀胱沖洗有預防尿路感染的作用，而每日1～2次膀胱沖洗并不能有效降低尿路感染的概率，反而加重泌尿系感染。同時，沖洗液的逆行流入極易引起尿液返流，引起管腔內細菌進入膀胱，并對膀胱壁黏膜組織產生機械性損傷，加重尿路感染的發生。泌尿系統常見致病菌是大腸埃希菌，對慶大霉素耐藥很嚴重；膀胱沖洗屬于抗菌藥物局部用藥，藥物在膀胱內無法達到有效的抗菌濃度，反而容易造成耐藥，是一種無效預防。苯扎氯銨是一種高效的陽離子表面活性劑，系廣譜殺菌劑，對尿路常見菌群有著高效殺菌作用，0.1%以下濃度對黏膜無刺激、無腐蝕、無明顯毒副作用；且其水溶液為中性或弱堿性，能減少尿管上結晶析出和生物膜形成，干擾細菌在尿管上的附著。用苯扎氯銨溶液替代甲硝唑等抗菌藥物進行膀胱沖洗，對留置導尿相關的尿路感染有一定的防治作用，同時避免了不合理應用抗菌藥物，減少了耐藥菌產生及菌群失調的機會[3]。

1.3 病例2基本情況

患者，女性，25歲，于2011年8月1－10日入住產科，診斷：孕39+4周，G3 P1 LOT剖宮產，持續性枕橫位，產褥病。因“持續性枕橫位”，于2011年8月1日在腰硬膜麻醉下行子宮下段剖宮產術+人工剝離胎盤術+清宮術，術后予頭孢曲松鈉/他唑巴坦和甲硝唑預防感染，縮宮及對癥治療。術后第3天患者出現體溫增高達38.5℃，2011年8月6日患者體溫一直波動在38.5℃，予更換鹽酸莫西沙星注射液+甲硝唑抗炎治療，并補鉀、補鈣、補充血漿蛋白等，患者病情好轉出院。2011年8月5日分泌物培養：正常菌群生長。2011年8月1日尿常規異常：紅細胞計數548.9/UL，潛血++++，白細胞+，蛋白質+，酮體+。2011年8月1－9日血常規異常：白細胞13.11×109～19.27×109/L，中性粒細胞百分數波動在81.70%～89.50%之間，2011年8月3－4日全血C反應蛋白在121～160 mg/L之間。抗感染藥物使用情況如下：2011年8月1－5日以注射用頭孢曲松/他唑巴坦鈉1 g靜脈滴注，每日2次；8月4－9日以甲硝唑注射液1 g靜脈滴注，每日2次；8月6－9日以鹽酸莫西沙星注射液250 ml靜脈滴注，每日1次；8月10日出院帶藥：頭孢丙烯分散片0.25 g×12片，頭孢呋辛酯片250 mg×24片，左氧氟沙星片0.5 g×12片，用法均為1片，口服，每日2次。

1.4 病例2用藥分析

1.4.1 根據《抗菌藥物臨床應用指導原則》，剖宮產術一般選用第1代頭孢菌素（結扎臍帶后給藥）。此例宮口開全后“持續性枕橫位”行剖宮產手術，陰道檢查次數相對較多，術后胎盤粘連，術后第3天開始出現體溫波動，最高達38.5～39.0℃，不能排除潛在感染的可能。白細胞13.11×109～19.27×109/L，中性粒細胞百分數波動在81.70%～89.50%之間，全血C反應蛋白121～160 mg/L之間，有感染指征，因多數脆弱擬桿菌對頭孢曲松/他唑巴坦鈉耐藥，圍術期注射用頭孢曲松/他唑巴坦鈉聯用甲硝唑注射液是合理的。婦產科厭氧菌和其他細菌的混和感染極為常見，感染較重或病原菌不明病例應與抗需氧菌藥如青霉類、頭孢菌素類或氨基糖苷類聯合使用，可獲協同作用，解決混合感染，提高療效[4]。

值得注意的是，美國FDA對甲硝唑的妊娠安全性分級為B級，孕婦及哺乳期婦女禁用。本藥可通過胎盤進入胎兒血循環，孕婦禁用；在乳汁中的濃度與血藥濃度相當。動物實驗顯示本藥對幼鼠具致癌作用，故哺乳期婦女禁用，療程結束后24～48 h方可重新哺乳。

1.4.2 甲硝唑合理用藥頻次及不良反應規避。甲硝唑注射液說明書提示：靜脈滴注，治療厭氧菌感染，首次劑量為15 mg/kg，繼以7.5 mg/kg維持，每次最大劑量不超過1 g，每6～8 h 1次。其有效濃度能維持12 h。厭氧菌感染合并腎功能衰竭者，給藥間隔時間應由8 h延長至12 h。甲硝唑屬濃度依賴型抗菌藥物，每日劑量1次給予，療效增強。但由于甲硝唑不良反應常見，有15%～30%的病例出現不良反應，以消化道反應最為常見，包括惡心、嘔吐、食欲不振、腹部絞痛；另有神經系統癥狀、蕁麻疹、排尿困難、口中金屬味及白細胞減少等。因此建議每日2次給藥，既保證抗菌效果，又降低藥品不良反應。對于濃度依賴型抗菌藥物，由于藥-時曲線下面積（AUC）/最低抑菌濃度（MIC）＞125和cmax/MIC的比值＞8時不但起效快，且能有效地殺滅細菌和抑制耐藥菌株產生，臨床有效率可＞90%，故應該大劑量每日1次給藥[5-7]。但硝基咪唑類抗菌藥物藥品不良反應如中樞神經系統毒性等有明顯的濃度依賴性，根據其藥動學及不良反應特點，宜每12 h 1次。甲硝唑所致不良反應以靜脈滴注常見，為減少藥品不良反應的發生，輕癥感染可接受口服給藥者，應選用口服；重癥感染、全身性感染患者初始治療應予靜脈給藥，病情好轉能口服時應及早轉為口服給藥[6-8]。

1.4.3 由于藥物相互作用，甲硝唑注射液+鹽酸莫西沙星注射液聯用不當。莫西沙星是具有廣譜殺菌作用的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥，其抗菌譜包括厭氧菌，與甲硝唑抗厭氧菌作用重疊。此例中頭孢丙烯分散片+頭孢呋辛酯片+左氧氟沙星片，頭孢丙烯分散片和頭孢呋辛酯均為第2代頭孢菌素抗生素，而左氧氟沙星具有抗菌譜廣、抗菌作用強的特點，對大多數腸桿菌、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、淋球菌等革蘭陰性菌有較強的抗菌活性，3種抗菌藥物的抗菌譜部分重疊。

2 總結

綜合上述2例使用硝基咪唑類抗菌藥物的病例，此類藥物不合理使用主要體現在替硝唑或甲硝唑注射液無指征長時間外用（膀胱沖洗），增加細菌耐藥性；鹽酸莫西沙星或哌拉西林/他唑巴坦聯用硝基咪唑類抗菌藥物，前2種抗菌藥物對厭氧菌有抗菌作用，此種聯用屬抗菌譜部分重疊。甲硝唑屬濃度依賴型抗菌藥物，每日劑量1次給予，療效增強；但由于甲硝唑不良反應常見，建議每日2次給藥，既保證抗菌效果，又降低藥品不良反應。妊娠早期（3個月內）患者應避免應用。哺乳期患者用藥期間應停止哺乳。

[1]常會民，李健珍，陳育紅.膀胱沖洗與非沖洗患者尿路感染的臨床研究[J].中華醫院感染學雜志，2000，10（6）：435.

[2]李敏，姜旭東，李傳剛.膀胱沖洗次數的選擇及其與尿路感染相關性的研究[J].中國醫科大學學報，2011，40（9）：832.

[3]趙文彩，王蕊梅.苯扎氯銨溶液膀胱沖洗對留置導尿相關泌尿系感染發生率的影響[J].陜西醫學雜志，2011，40（8）：1023.

[4]許蓉.甲硝唑的不良反應及在臨床使用中應注意的問題[J].實用醫技雜志，2008，15（13）：1684.

[5]石煥階.根據濃度依賴型與時間依賴型抗菌藥物的特點制定給藥方案[J].醫藥導報，2009，28（9）：1223.

[6]任少琳.甲硝唑不良反應系統性分析[J].醫藥導報，2009，28（3）：377.

[7]顧鵬，邢茂，張恩娟.PK/PD理論在治療多重耐藥菌中的意義與作用[J].中國藥房，2011，22（38）：3616.

[8]謝奕如，蔡德，魏敦燦.538例腹部手術圍術期抗菌藥物應用分析[J].中國藥房，2008，19（29）：2257.