微生態制劑輔助治療幽門螺桿菌感染的研究進展

呂志發，謝 勇

幽門螺桿菌 (H.pylori)于1983年首次被報道［1］，H.pylori與多種胃十二指腸疾病以及胃腸外疾病相關，如消化性潰瘍、胃炎、非賁門胃腺癌、特發性血小板減少性紫癜、不明原因的貧血，并可能與心腦血管等多種疾病有關［2］。根除H.pylori可明顯減少消化性潰瘍的復發以及治療胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(MALT)等。近年來由于標準三聯以及其他抗 H.pylori方案的廣泛使用，H.pylori的耐藥率日益升高，特別是對克拉霉素、甲硝唑，使H.pylori的根除率下降。而微生態制劑中某些益生菌能抑制H.pylori與胃黏膜上皮細胞的黏附、抑制H.pylori引起的炎癥反應、提高H.pylori的根除率、降低各種根治方案的不良反應，可以輔助H.pylori的根除治療，下面就微生態制劑輔助治療H.pylori感染的研究進展做一綜述。

1 微生態制劑的種類

自從1907年首次從發酵的牛奶中發現益生菌以來，益生菌在促進人體健康和治療疾病等方面的作用日益受到人們的重視［3］。微生態制劑主要包括益生菌 (probiotics)、益生元 (prebiotics)、合生元(synbiotic)等［4］。益生菌根據世界衛生組織 (WHO)的定義是指適量攝入對人體健康有益的微生物，其可恢復腸道菌群平衡，抑制腸道病原微生物的生長，合成機體所需微量元素如維生素B、K等，調節腸道的免疫等作用。益生菌主要包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、糞球菌、芽孢地衣桿菌、酵母菌等。目前已經用于多種消化道疾病如炎癥性腸病 (IBD)、功能性便秘、乳糖不耐受、抗生素相關腹瀉等疾病的治療。益生元于 1995年由 Gibson等［5］和Roberfroid等［6］首次介紹，主要是指被人體攝入的不被消化的，具有促進體內益生菌生長的食物成分，主要包括低聚果糖(FOS)、菊糖等。FOS主要來源于水果和蔬菜，是一組果糖的寡聚體，能夠避免在上消化道被消化，到達結腸后，被發酵成乳酸、短鏈脂肪酸如乙酸、丙酸、丁酸等，能夠促進益生菌的生長、抑制病原性細菌的生長，可改善胃腸功能，促進某些礦物質的吸收，降低血脂、治療便秘等［7-8］。益生菌和益生元共同構成合生元，目前常用的合生元主要有雙歧桿菌與FOS，乳酸桿菌GG和菊糖，雙歧桿菌、乳酸桿菌與FOS或菊糖等組合。

2 微生態制劑抗H.pylori的機制

體外實驗、動物實驗均證實，微生態制劑可抑制H.pylori的生長，減輕胃黏膜的炎癥反應，減輕抗H.pylori治療的消化道反應［9］。同時研究亦發現，經常攝入益生菌可預防H.pylori感染。其主要機制是競爭與上皮細胞的結合位點，減輕H.pylori所致的炎癥反應，與H.pylori共同競爭營養成分，同時益生菌產生的乳酸、乙酸等成分可抑制H.pylori的生長。

2.1 與H.pylori競爭結合位點 H.pylori主要通過其鞭毛穿過厚層黏液，再通過菌毛、黏附素、脂多糖等多種成分黏附于胃黏膜層的上皮細胞，其中FlaA1和WbpB基因與鞭毛蛋白合成、脂多糖的形成、蛋白質的糖基化等相關［10］，H.pylori的膜蛋白BabA、OipA和SabA也參與了與上皮細胞的黏附作用［11］，這對 H.pylori的致病性極其重要。益生菌通過與H.pylori競爭胃黏膜上皮細胞的結合位點，減少H.pylori的黏附，其具體機制可能是與H.pylori競爭非特異性受體［12］。周方方等［13］采用數學模型模擬干酪乳桿菌(L.casei，Lc2w)與H.pylori競爭MKN-45細胞結合位點，結果顯示Lc2w可同H.pylori競爭MKN-45細胞的結合位點，其隨著Lc2w濃度提高，競爭能力增強，提示這種效應可能與益生菌濃度有關。另外 Chen等［14］研究發現植 物乳桿 菌(L.plantarum)可抑制H.pylori黏附于人類的胃上皮細胞。

2.2 減輕和抑制H.pylori所致的炎癥反應及調節免疫反應 H.pylori主要通過其空泡細胞毒素 (vacA)、細胞毒素相關基因A(CagA)的表達產物、尿素酶以及脂多糖 (LPS)等物質，經Toll樣受體(TLRs)、NODs受體等通過核轉錄因子κB(NF- κB)、p38MARK、JNK、JAK等信號轉導通路使胃黏膜層的炎性細胞因子腫瘤壞死因子 α(TNF-α)、白介素(IL)-1、IL-2、IL-8、IL-6、IL-12等前炎性因子及趨化因子過多表達，抑炎因子IL-10、轉化生長因子β(TGF-β)等表達下降，從而導致黏膜的炎癥反應級聯放大，引起巨噬細胞、中性粒細胞、肥大細胞、嗜酸粒細胞、淋巴細胞的浸潤，同時也可能通過Smad7信號通路等對有抗炎作用的TGF-β/Smad通路進行負性調節，而加重炎癥反應。其中NF-κB信號通路占主要作用［15-16］。微生態制劑中的乳酸桿菌、雙歧桿菌等可減輕H.pylori所致的炎癥反應，降低TNF-α、IL-2，特別是IL-8的水平［17-19］;IL-8是趨化因子，在H.pylori所引起的炎癥反應中起重要作用。最近的益生菌聯合標準三聯治療感染H.pylori的C57 BL/6小鼠的研究顯示，聯合益生菌可降低炎性因子IL-8、干擾素γ(IFN-γ)水平，減輕胃黏膜中性粒細胞浸潤，同時抗炎因子IL-10、IL-4等因子表達上調［20］。有研究表明高劑量的嗜酸產氣乳酸桿菌能減少H.pylori誘導的MKN-45細胞表達的NF-κB水平，同時Iκ-Bα表達水平增加，從而使TNF-α、IL-1的表達水平下降，但TGF-β水平并未增高，smad7表達水平下降，并認為Smad7信號通路在H.pylori致病機制中可能起重要作用，因為TGF-β/Smad7 通 路 起 促 炎 癥 作 用［21］。Lee等［22］研究提示通過細胞因子信號抑制物(SOCS)促進信號轉導和轉錄激活因子1(STAT-1)/STAT-3表達，抑制JAK2表達，可能是益生菌抗H.pylori的一個重要的抗炎機制。

同時益生菌可能通過調節機體的免疫反應，增強機體對病原微生物的抵抗作用。Lammers等［23］研究顯示有慢性結腸炎的患者，使用益生菌治療后，多核細胞的IL-1β、IL-8、IFN-γ、IL-12等炎性細胞因子和輔助性T細胞 (Th)1細胞因子的mRNA表達水平下降，同時多核細胞的侵入減少，表明益生菌可調節黏膜免疫反應，減少IL-8水平，抑制T細胞的活化，增強腸道的屏障功能。另外一項對有家族過敏史的嬰兒研究顯示，分娩前1個月母親開始服用益生菌直至分娩結束，新生兒給予服用益生菌直至出生后6個月，結果在服用益生菌組血漿中C反應蛋白 (CRP)、IgA、IgE、IL-10水平較安慰劑組明顯下降，并且6個月時的血漿CRP水平與2歲時患濕疹的風險呈正相關。此外，使用益生菌可以促進樹突狀細胞 (DC)等抗原傳遞細胞 (ATP)，通過巨噬細胞將抗原傳遞給淋巴細胞，調節人體的免疫反應［24］，可減少濕疹、哮喘等過敏性疾病的發生，同時可通過抑制環氧酶 (COX)等減少前列腺素E，通過抑制Th1抑制H.pylori所致的細胞免疫反應。某些益生菌還可以刺激胃腸道黏膜產生分泌型IgA，可增強胃腸道黏膜的防御能力［25］，提高對H.pylori的免疫能力。

2.3 產生抑制H.pylori的物質 研究表明乳酸桿菌可以產生一些短鏈脂肪酸、有機酸 (包括甲酸、乙酸、丙酸、乳酸等)、細菌素等物質，能抑制或殺滅H.pylori，同時可抑制尿素酶的活性［26］。早前Oh等［27］從酸奶中分出兩種酵母菌及幾株乳酸桿菌，它們產生的甲酸、乙酸等成分有抑制H.pylori效果，有趣的是它們產生的乳酸鹽并沒有這一效果。

2.4 其他機制 益生菌可調節腸道的菌群，使腸道微生態保持平衡，可減少治療H.pylori中使用抗生素所致的腸道菌群失調，預防抗生素相關腹瀉。同時益生菌可加強胃腸黏膜上皮細胞的緊密連接，防止細菌腸道細菌移位，加強黏膜的屏障功能。此外益生菌產生某些營養物質可對胃腸道上皮細胞有營養作用。一項來自兒童的體內研究顯示，H.pylori感染者有更低的雙歧桿菌/大腸桿菌比，服用含嗜酸產氣乳酸桿菌、乳酸雙歧桿菌、保加利亞乳酸桿菌、嗜熱鏈球菌等益生菌的酸牛奶后，體內雙歧桿菌/大腸桿菌比恢復正常，同時血漿的IgA水平升高，IL-8水平下降［28］。

3 微生態制劑在H.pylori根治時的使用

目前應用于抗H.pylori治療的微生態制劑主要乳酸桿菌、雙歧桿菌、酵母菌等，它們在體外實驗具有較好的抗H.pylori活性［29-31］。我國最近的 H.pylori感染處理共識及歐洲MaastrichtⅣ共識均指出微生態制劑可用于輔助治療H.pylori感染［32-33］。研究表明單獨使用益生菌H.pylori的根除率在20% ～30%;同時一些研究表明微生態制劑可提高三聯、四聯等方案根除率［34-35］;Song 等［36］研究顯示，使用含鮑氏酵母菌輔助標準三聯方案治療H.pylori陽性有消化道癥狀患者991例，結果輔助使用鮑氏酵母菌可提高H.pylori的根除率 (80.0%與71.5%，P=0.03)。一項包含了5項臨床隨機對照試驗 (RCT)和1 307例患者的Meta分析顯示，輔助使用鮑氏酵母菌可提高標準三聯的根除率和減少不良反應［36］。Zou等［37］Meta分析了 8項 RCT，共包含 1 372例患者，結果顯示使用乳酸桿菌輔助標準三聯治療 H.pylori，可提高根除率〔OR=1.78，95%CI(1.21，2.62)〕。Ojetti等［38］研究顯示輔助使用羅伊乳酸桿菌可提高埃索美拉唑、左氧氟沙星和阿莫西林三聯方案的根除率。但是最近一些研究提示輔助使用微生態制劑并不能提高H.pylori的 根 除 率［39-40］。Medeiros 等［41］研究表明輔助使用嗜酸產氣乳酸桿菌不能提高標準三聯的根除率。Yoon等［42］研究顯示使用包含嗜酸產氣乳酸桿菌、干酪乳桿菌、雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌等益生菌的酸奶并沒有提高三聯治療的根除率，同時也沒有減少不良反應。一項使用不同益生菌輔助治療的研究也得出同樣的結果［43］。因此對于輔助使用微生態制劑能否提高H.pylori根除率，目前仍沒有統一的意見，可能需要進一步的研究。

許多研究都表明輔助使用微生態制劑可減少各種根治方案的不良反應，并減少抗生素相關腹瀉的發生率［23-24，28-27］。同時可較好地緩解腹脹、腹痛、反酸等消化道癥狀等，提高患者的依從性。

4 益生菌在兒童H.pylori中的運用

兒童期間是許多人獲得H.pylori感染的主要時期。H.pylori感染也被認為是兒童時期慢性胃炎和十二指腸潰瘍的主要原因，對于兒童抗H.pylori治療研究由于患者數量等原因受到了很大的限制。早前出版的一項關于兒童的PERTH研究顯示，在歐洲的22個兒童醫院中，有27種方案被用于兒童抗 H.pylori治療［44］。而且兒童患者治療的依從性很差、不良反應多［45］。而益生菌可減少不良反應、提高依從性［46］，而且使用含益生菌的微生態制劑可降低C13-UBT值及抑制胃內的H.pylori［47］。因此輔助使用益生菌可能是治療兒童H.pylori感染的一個較好的方法。值得指出的是關于微生態制劑是否可提高兒童H.pylori的根除率，仍沒有明確的結論［48］;最近的一項隨機對照試驗亦顯示，補充乳酸桿菌GG并不能增加H.pylori的根除率和減少不良反應［49］。

5 對益生菌菌種和菌株的選擇

益生菌必須能耐受胃酸、膽汁的作用，才能在胃內定植，因此對益生菌的選擇必須是哪些能耐受胃酸及膽汁并能成功定植的細菌，目前符合這樣條件的細菌主要是乳酸桿菌、雙歧桿菌、酵母菌等。同時并不是每種益生菌均有抗H.pylori的活性，具有這一活性的益生菌也主要是乳酸桿菌屬的乳酸桿菌及雙歧桿菌及某些酵母菌［9］。對于如何選擇菌株目前仍沒有一致的意見，可能需要更多的研究，為臨床提供更多的循證證據;是選擇單個菌種還是多個菌種沒有共識，一般認為多菌種可能具有更好的療效［50］。另外對于益生菌使用的時機上有著不同的報道，是在根除方案前，還是在根除方案同時或之后仍沒有一致的意見。

6 結語

H.pylori感染與多種胃腸道疾病相關，由于各種含抗生素方案的廣泛使用，H.pylori的耐藥問題日益嚴重，而且不良反應增多。微生態制劑可抑制炎癥反應，增強黏膜的保護功能，輔助使用微生態制劑可較好改善患者的臨床癥狀、增加治療依從性，可作為H.pylori的輔助治療。盡管目前對微生態制劑是否可提高根除率看法不一致，哪些菌株具有抗H.pylori活性以及對于是單用一種還是聯合多種菌株治療H.pylori等問題沒有明確的、一致的看法，但微生態制劑在抗H.pylori感染方面的益處得到大多數研究的證實。

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