華法林相關(guān)性腎病的研究進(jìn)展

殷小文，裴華穎

華法林(Warfarin)是目前廣泛應(yīng)用于臨床的香豆素類(lèi)口服抗凝血藥，用于多種疾病的治療。循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明它是當(dāng)今抗凝治療的首選藥。在應(yīng)用華法林時(shí)可出現(xiàn)出血、皮膚壞死、間質(zhì)性腎炎等不良反應(yīng)。近年來(lái)國(guó)外不斷有學(xué)者報(bào)道華法林可造成急性腎損傷，并提出了華法林相關(guān)性腎病的概念，引起腎臟病學(xué)者的重視，目前我國(guó)相關(guān)報(bào)道較少，本文就此方面的國(guó)外研究進(jìn)行綜述，旨在為今后的研究提供依據(jù)。

1 華法林的作用機(jī)制及藥效影響因素

華法林是等量消旋酸異構(gòu)體R和S的混合物;胃腸道吸收快，口服后90 min血漿濃度達(dá)高峰，與血漿蛋白(主要是清蛋白)結(jié)合發(fā)揮作用，可在肝臟中蓄積。華法林抑制肝臟環(huán)氧化物還原酶，使無(wú)活性的氧化型維生素K無(wú)法還原為有活性的還原型維生素K，阻止維生素K的循環(huán)應(yīng)用，干擾維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白質(zhì)C和蛋白質(zhì)S的羧化，使這些凝血因子無(wú)法活化，僅停留在前體階段而達(dá)到抗凝的目的。華法林幾乎完全通過(guò)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物有微弱的抗凝作用;通過(guò)腎臟排除(很少部分進(jìn)入膽汁)，極少量以原形從尿排出，因此腎功能不全的患者應(yīng)用華法林時(shí)不必調(diào)整劑量。

華法林的治療窗較窄且個(gè)體差異大，臨床上應(yīng)用華法林時(shí)要監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)作為評(píng)估抗凝效果指標(biāo)，依病情多數(shù)將目標(biāo)INR值定在2.0～3.0為安全有效。影響華法林抗凝效果的因素很多，如遺傳因素:肝臟酶遺傳多態(tài)性與低劑量使用華法林時(shí)高出血并發(fā)癥有關(guān)［1］。還有藥物的相互影響:如消膽胺、催眠藥、利福平、灰黃素、雌激素、避孕藥、保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑、胺碘酮、二代頭孢菌素、三代頭孢菌素、甲狀腺素、水楊酸和對(duì)乙酰氨基酚、肝素等;阿司匹林、非甾體類(lèi)抗炎藥等會(huì)通過(guò)抑制或加強(qiáng)華法林的代謝與清除而影響華法林的抗凝效果。接受華法林長(zhǎng)期治療的患者對(duì)飲食中維生素K的變化非常敏感。富含維生素K的植物可影響華法林非敏感途徑生成還原型維生素K(維生素KH2)，從而抵消華法林的抗凝作用。疾病狀態(tài)如肝功能異常(包括心源性肝損害)凝血因子合成減少，可加強(qiáng)華法林作用;發(fā)熱、甲狀腺功能亢進(jìn)等高代謝狀態(tài)均可加強(qiáng)華法林作用;腹瀉、嘔吐因可影響藥物吸收從而使華法林藥效減弱。

2 華法林的不良反應(yīng)

出血是最主要的并發(fā)癥，常見(jiàn)為鼻出血、齒齦出血、皮膚瘀斑、血尿、子宮出血、便血、傷口及潰瘍處出血等。其發(fā)生率與抗凝強(qiáng)度有關(guān)。Hurlen等［2］報(bào)道在INR＞3.0時(shí)，隨INR的增高，出血風(fēng)險(xiǎn)亦明顯增加。當(dāng) INR從2.0～2.9升至3.0～4.4時(shí)，出血發(fā)生率增加1倍;INR在4.5～6.9時(shí)，出血危險(xiǎn)性增加4倍;INR＞7.0時(shí)，出血概率增加5倍。同時(shí)報(bào)道較高的INR與死亡率有關(guān)，INR達(dá)到2.5以上后，每增加1，因腦出血或其他出血事件造成死亡的危險(xiǎn)是原來(lái)的2倍。另外若患者存在潛在的臨床疾病或同時(shí)口服阿司匹林、非甾體抗炎藥、損害血小板功能藥物、侵蝕胃黏膜的藥物或其他影響維生素K依賴性凝血因子合成的藥物均使出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。若患者有嚴(yán)重出血史、卒中史、腎功能不全史和高齡(＞65歲)、貧血等是應(yīng)用華法林出現(xiàn)出血的高危因素。

另外華法林亦可引起皮膚壞死，多發(fā)生于用藥治療的3～8 d，主要為皮下脂肪組織的小靜脈和毛細(xì)血管內(nèi)廣泛血栓形成。此外曾報(bào)道華法林與辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致橫紋肌溶解進(jìn)而引起急性梗阻性腎衰竭。

有報(bào)道華法林可引起急性間質(zhì)性腎炎以及華法林相關(guān)性腎病等腎臟方面不良反應(yīng)。

3 華法林相關(guān)性腎病

2011年 Brodsky等［3］提出華法林相關(guān)性腎病(WRN)的定義，認(rèn)為使用華法林時(shí)INR＞3.0且無(wú)出血記錄，在1周內(nèi)血肌酐上升超過(guò)0.3 mg/dl即考慮為WRN。國(guó)外學(xué)者研究分析在慢性腎臟病(CKD)患者中，接受華法林治療時(shí)INR＞3.0與無(wú)法解釋的血肌酐值急劇上升和CKD病情快速進(jìn)展常高度相關(guān)，這些患者中部分腎活檢示腎小管被紅細(xì)胞管型堵塞，考慮這與血肌酐升高有關(guān)。其實(shí)早在1964年Reilly等首次報(bào)道接受華法林治療的患者中出現(xiàn)了肉眼血尿及鏡下血尿，1976年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在接受華法林和非甾體抗炎藥綜合治療的患者血尿發(fā)生率較以前明顯增多。2000年Abt等［4］報(bào)道應(yīng)用華法林治療的薄腎小球基底膜病患者出現(xiàn)肉眼血尿、急性腎臟衰竭，其腎病理顯示紅細(xì)胞廣泛堵塞腎小管、急性腎小管壞死。隨后Sergey等發(fā)現(xiàn)靜止期系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者接受華法林治療時(shí)也可出現(xiàn)類(lèi)似癥狀［5］。直至目前美國(guó)學(xué)者對(duì)俄亥俄州立大學(xué)15 258例接受華法林治療5年的患者進(jìn)行相關(guān)分析后才逐漸認(rèn)識(shí)并提出WRN的概念。有學(xué)者分析其原因如下:第一，雖然早有個(gè)例報(bào)道華法林導(dǎo)致腎小球病變繼而致急性腎衰竭，并有腎臟活檢病理支持，但一直缺少令人信服的證據(jù)證明急性腎損傷是華法林抗凝所致，故一直未明確WRN是急性腎損傷的病因;第二，若患者存在多重急性腎損傷高危風(fēng)險(xiǎn)因素，應(yīng)用華法林造成急性腎損傷易被人們忽略或不被意識(shí)到;第三，由于口服華法林的患者出血風(fēng)險(xiǎn)高，故當(dāng)患者出現(xiàn)出血、腎功能下降時(shí)臨床醫(yī)生會(huì)盡量避免腎活檢穿刺術(shù)，造成WRN的確診率低［3］。

根據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，WRN的發(fā)病率為20.5%，在伴有CKD患者中WRN發(fā)病率有所增加為33.0%，而非CKD患者中其發(fā)病率為16.5%［3］。性別和種族對(duì) WRN無(wú)影響，老年人和患有CKD、糖尿病、糖尿病腎病、高血壓、心臟病患者是WRN發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)因素，但目前尚缺少評(píng)估此診斷標(biāo)準(zhǔn)特異度和敏感度的研究［6］。

另外有報(bào)道某些藥物:如影響腎小球流體靜水壓，提高腎小球毛細(xì)血管通透性，影響凝血機(jī)制的藥物會(huì)增加WRN的風(fēng)險(xiǎn)［3］。調(diào)節(jié)血壓的藥物能影響腎小球流體靜水壓，無(wú)論是升高腎小球流體靜水壓還是降低腎小球流體靜水壓均使WRN的風(fēng)險(xiǎn)增加。而在凝血藥物中并未顯示肝素有增加WRN的風(fēng)險(xiǎn)，分析原因可能與在華法林治療中INR＞3.0的早期肝素已被停用有關(guān)。他汀類(lèi)藥物因降低腎小球毛細(xì)血管通透性，可能對(duì)WRN有保護(hù)作用。

目前關(guān)于華法林相關(guān)性腎病的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，對(duì)WRN患者進(jìn)行腎活檢發(fā)現(xiàn)在患者的Bowman囊、腎小管中存在許多紅細(xì)胞管型(RBCS)，故推測(cè)華法林導(dǎo)致急性腎損傷是該藥物產(chǎn)生腎小球出血，繼而造成廣泛腎小管被紅細(xì)胞管型堵塞致急性腎損害［7］。最近有學(xué)者通過(guò)研究WRN動(dòng)物模型進(jìn)一步證實(shí)其發(fā)病是華法林的抗凝作用所致［8-9］。其理由如下:(1)當(dāng)急性腎衰竭時(shí)，血肌酐水平與華法林應(yīng)用劑量呈正相關(guān);(2)腎病理表現(xiàn)腎小球出血伴閉塞的紅細(xì)胞管型形成與腎損害密切相關(guān);(3)WRN會(huì)加速CKD進(jìn)展，在CKD進(jìn)展中，血肌酐水平與凝血酶原時(shí)間有明顯相關(guān)性;(4)維生素K能預(yù)防WRN的發(fā)生，并且維生素K可改善血肌酐水平;(5)華法林過(guò)度抗凝可導(dǎo)致腎小球的內(nèi)皮細(xì)胞及非內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，所以腎小球固有細(xì)胞凋亡也可能與其發(fā)病機(jī)制有關(guān)。另外有學(xué)者認(rèn)為華法林可通過(guò)干擾生長(zhǎng)停滯基因6的活性而影響腎小球系膜細(xì)胞，進(jìn)而影響腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變，加重潛在的腎小球疾病［10-11］;還有報(bào)道華法林造成動(dòng)脈硬化［12］、急性間質(zhì)性腎炎［13］等，這些因素也可能參與了WRN的發(fā)病機(jī)制。但對(duì)其細(xì)胞分子、生物化學(xué)方面的機(jī)制尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

在臨床上WRN缺乏特異性臨床表現(xiàn)，雖然WRN患者可表現(xiàn)為血尿，但研究顯示血尿與WRN無(wú)明確相關(guān)性，WRN是否引起蛋白尿尚未見(jiàn)報(bào)道［3］。對(duì)口服華法林的CKD患者進(jìn)行回顧性研究表明WRN常發(fā)生在華法林治療的早期，在應(yīng)用華法林藥物時(shí)要密切監(jiān)測(cè)腎功能，尤其是INR＞3.0時(shí)，1周內(nèi)血肌酐上升超過(guò)0.3 mg/dl，要考慮 WRN，必要時(shí)行腎活檢，若腎病理顯示腎小球出血，閉塞的紅細(xì)胞管型堵塞腎小管即可確診［14］。

維生素K可減少WRN的發(fā)生，或許維生素K可用于WRN的預(yù)防和治療。另外有研究表明他汀類(lèi)藥物對(duì)WRN有保護(hù)作用，可用于WRN的治療。WRN患者預(yù)后較差，與無(wú)WRN患者相比，WRN患者1年存活率及5年存活率均下降〔(81.1%與68.9%)、(73% 與 58%)〕;WRN 患者INR＞3.0時(shí)存活率顯著降低，其死亡率在1周內(nèi)最高，之后會(huì)下降，6個(gè)月后同無(wú)WRN 患者無(wú)差別［3］。

4 總結(jié)與展望

眾多的臨床研究表明，WRN是口服華法林時(shí)出現(xiàn)的常見(jiàn)并發(fā)癥，尤其是CKD患者及高危險(xiǎn)因素患者。接受華法林治療時(shí)可造成急性腎損傷或嚴(yán)重的急性腎衰竭，加速腎臟病進(jìn)展，增加病死率。在華法林治療期間密切監(jiān)測(cè)INR及血肌酐值，以便早期診斷及及時(shí)治療。認(rèn)識(shí)WRN的臨床特征對(duì)臨床正確使用華法林、降低病死率有重要意義。

1 汪愛(ài)民.華法林的應(yīng)用研究進(jìn)展［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19(9):1619-1620.

2 Hurlen M，Abdelnoor M，smith P，et al.Warfarin，aspirin，or both after myocardial infarction［J］.N Engl J Med，2002，347(6):969.

3 Brodsky SV，Nadasdy T，Rovin BH，et al.Warfarin-related nephropathy occurs in patients with and without chronic kidney disease and is associated with an increased mortality rate［J］.Kidney Int，2011，80(2):181-189.

4 Abt AB，Carroll LE，Mohler JH.Thin basement membrane disease and acute renal failure secondary to gross hematuria and tubular necrosis［J］.Am J Kidney Dis，2000，35(3):533-536.

5 Kabir A，Nadasdy T，Nadasdy G.et al.An unusual cause of gross hematuria and transient ARF in an SLE patient with warfarin coagulopathy［J］.Am J Kidney Dis，2004，43(4):757-760.

6 Rizk DV，Warnock DG.Warfarin-relatednephropathy:another newly cognizedcomplication of an old drug［J］.Kidney International，2011，80(2):131-133.

7 Brodsky SV，Satoskar A，Chen J，et al.Acute kidney injury during warfarin therapy associat-ed with obstructive tubular red blood cell casts:a report of 9 cases［J］.Am J Kidney Dis，2009，54(6):1121-1126.

8 Ware K，Brodsky P，Satoskar AA，et al.Warfarin-related nephropathy modeled by nephron reduction and excessive anticoagulation［J］.J Am Soc Nephrol，2011，22(10):1856-1862.

9 Ozcan A，Ware K，Calomeni E，et al.5/6 nephrectomy as a validated rat model mimicking human warfarin-related nephropathy［J］.Am J Nephrol，2012，35(4):356-364.

10 Yanagita M.Gas6，warfarin，and kidney diseases［J］.Clin Exp Nephrol，2004，8(4):304-309.

11 Yanagita M，Ishii K，Ozaki H，et al.Mechanism of inhibitory effect of warfarin on mesangialcell proliferation［J］.J Am Soc Nephrol，1999，10(12):2503-2509.

12 Moll S，Huffman J.Cholesterol emboli associated with warfarin treatment［J］.Am J Hematol，2004，77(2):194-195.

13 Kapoor KG，Bekaii-Saab T.Warfarin-induced allergic interstitial nephritis and leucocytoclastic vasculitis［J］.Intern Med J，2008，38(4):281-283.

14 Brodsky SV，Collins M，Park E，et al.Warfarin therapy that results in an International Normalization Ratio above the therapeutic range is associated with accelerated progression of chronic kidney disease［J］.Nephron Clin Pract，2010，115(2):c142-c146.