家族性偏癱型偏頭痛的遺傳學研究進展

陳 芳，朱希芳，孫 濤，徐文香，張青青，韓笑峰

偏頭痛是最常見的慢性發作性頭痛，普通人群中約有6%的男性和18%的女性罹患此病。根據2004年國際頭痛協會(HIS)分類標準，偏頭痛分為無先兆偏頭痛(MO)和有先兆偏頭痛(MA)，其中MO約占的67%，臨床表現為中重度、單側、搏動性頭痛，并伴有惡心、嘔吐、畏聲、畏光等，可持續4～72 h;MA除具有上述臨床表現外，在偏頭痛發生之前會出現神經系統癥狀，如構音障礙、視野缺損、一側的輕偏癱、面部或四肢末端麻木等先兆癥狀［1］。偏頭痛的具體發病機制至今仍不清楚，神經生理學和神經功能學研究均支持偏頭痛為神經系統疾病，神經的過度興奮是偏頭痛易感性的生物學基礎［2］。家族性偏癱型偏頭痛(FHM)是少見的常染色體顯性遺傳、具有先兆癥狀的偏頭痛，是目前惟一明確的單基因遺傳偏頭痛，遵循孟德爾遺傳法則，是研究普通型偏頭痛的一個很好的模型。根據2004年HIS第2版分類標準［3］，FHM 的診斷標準是:頭痛先兆必須包括完全可逆的肢體乏力，必須包括完全可逆的視覺、一般感覺和語言障礙這3項癥狀中的1項，家族中至少有1例一級或二級家屬有同樣的癥狀。

1 臨床特點

FHM于1910年由Clark首次報道，現在已報道至少50個家族。FHM是一種常染色體顯性遺傳病，是一種較罕見的MA，Thomsen等［4］在丹麥開展了一項以大宗人口為基礎的研究，發現其特征是短暫性發作輕偏癱，接著是偏頭痛，可分為純粹FHM(80%的家族受累)和伴有永久性小腦體征的FHM(20%的家族受累)。FHM發作特點:(1)兒童或青年發病，平均發病年齡為17歲，平均患病年齡為37歲，大部分患者(73%)在過去2年內有發作，在過去2年內沒有發作的患者中87%是50歲以上的患者;(2)除偏頭痛及一般先兆癥狀外，伴有不同程度的偏癱;(3)先兆癥狀一般持續30～60 min，繼之出現偏頭痛;(4)輕度腦創傷及血管造影可以誘發FHM發作;(5)FHM偶伴發熱或不斷變換的意識障礙，從意識模糊到昏迷，可持續數天至數周;(6)約20%的FHM患者伴發持久的小腦癥狀，如眼震、進行性共濟失調、小腦萎縮等;(7)部分FHM患者也可以發作沒有偏癱的偏頭痛。總之，FHM是偏頭痛的1個類型，其相關的基因也是研究伴或不伴先兆、沒有偏癱偏頭痛的重點候選基因。

2 基因型

遺傳連鎖研究證實，FHM是由單基因突變導致，目前研究發現有兩個責任基因與FHM有關，其中50% ～75%的FHM患者是19號染色體上CACNL1A4基因突變所致。CACNL1A4基因后又稱為CACNA1A基因，是腦電壓門控P/Q型鈣通道α1A亞單位基因，為含有47個外顯子的大基因，編碼2 261個氨基酸殘基，位于染色體19p13上D19s216和D19s215標志之間300 kbp范圍內［5］。已報道的 CACNL1A4突變形式有15種，均為錯義突變，錯義突變位于亞單位的重要功能區，鄰近離子孔道或位于電壓傳感器內。甲硫氨酸替代蘇氨酸的T666m突變是CACNL1A4基因最常見的突變形式，突變改變了P/Q型電流的強度和門控特性，異常的蛋白通道引起了 Ca2+流的改變。Garden 等［6］發現，在不同的細胞類型中基因突變所導致的功能離子通道密度不同，對所有的FHM突變來說較為普遍的兩種作用為:增強單個通道的Ca2+內流或降低神經元中最大Ca2+流密度。Kor等［7］對33個先證者家族進行分析發現，5個不相關的FHM家族為T666m突變，其中3個家族表現為小腦性共濟失調，1個家族有意識障礙但沒有偏癱，1個家族有進行性認知功能障礙。法國巴黎實驗醫院博士Ducros等［8］對伴或無小腦體征的28個偏癱型偏頭痛家族CACNL1A4突變有關的臨床表現進行了研究，對CACNL1A4基因進行分析發現，16例受累偏癱型偏頭痛和小腦體征家族先證者中的15例、3例散發性偏癱型偏頭痛和小腦體征家族先證者中的2例、12例純粹FHM家族先證者中的4例共檢測出9個突變;先證者及其親屬的基因分別鑒定出總數為117例詳細評估過臨床表現的突變受試者。表明89%的突變受試者有偏癱型偏頭痛發作，其中33%為完全恢復的重度發作伴昏迷、時間延長偏癱或二者兼而有之。包括5個新鑒定出的突變在內的9個突變均為錯義突變，其中6個與偏癱型偏頭痛和小腦體征有關，約83%的患者有眼球震顫、共濟失調或二者兼而有之;3個突變與純粹FHM相關。總之，CACNL1A4基因突變者的偏癱型偏頭痛有一個廣泛的臨床譜，且其臨床變異性部分與突變類型有關。

另一個與FHM相關的基因與線粒體1q21-23有關。Marconi等［9］報道 2 個單純FHM意大利家族，根據連鎖分析發現FHM關鍵基因在1q23上0.9Mb區域，這一狹窄的區域排除了肌鈣蛋白和兩個鉀通道基因圖譜。De Fusco等［5］研究表明編碼Na+/K+泵 α2亞單位的 ATP1A2基因突變與1q23基因相關的FHM有關。

此外，30% ～40%的FHM患者與以上兩個基因無關，可能還至少存在另一個與FHM相關的基因。

3 有待解決的問題

CACNL1A4基因突變主要影響離子通道的通道孔或電壓敏感部分，只有與19號染色體相關的FHM有進行性小腦性共濟失調，且與19號染色體相關的FHM患者多伴有意識障礙。有待解決的問題有:FHM及19號染色體連鎖的表型(FHM 19)是否與1號染色體連鎖的FHM表型(FHM 1)有所不同?不同的FHM患者CACNL1A4基因突變是否表現為不同的臨床特點?CACNL1A4基因突變如何改變通道的生物物理特性?FHM 19與FHM 1的基因型-表型關聯程度有何不同?Terwindt等［10］通過分析27例散發性偏癱型偏頭痛患者，發現1例T666m突變者有眼震及小腦萎縮，1例R583Q突變者無小腦癥狀，另25例未發現突變現象，說明大部分散發性偏癱型偏頭痛患者無CACNL1A4基因突變。是否還有未被發現的基因突變導致共同的顯性表達?是否多種原因導致偏癱型偏頭痛綜合征或并非所有的偏癱型偏頭痛患者都屬于鈣離子通道病?這些問題均有待于進一步研究。Wieser等［11］對143例普通型偏頭痛患者CACNL1A4基因的幾種常見突變形式 T666m、R192Q、R583Q、V1457L、11811L 進行分析，發現其均未突變，說明普通型偏頭痛的分子基礎及病理生理機制不同于FHM，但尚不能排除CACNL1A4基因其他區域的突變。建立轉FHM突變基因動物模型進行研究，將有助于以上問題的解決。目前，偏頭痛患者基因組中的其他遺傳標記物特異等位子的分離研究還未得出肯定結論，FHM及其轉突變基因動物模型的深入研究對于研究普通型偏頭痛的發病機制及治療方法有重大意義。

4 小結

偏頭痛是一種有明顯家族聚集性的遺傳與環境等共同作用的多因素疾病，FHM作為惟一的符合孟德爾遺傳規律的偏頭痛亞型，其易感基因首次定位于19p13 CACNL1A4基因，而最新的研究發現了另一易感基因 ATP1A2，該基因位于 lq23，編碼Na+-K+-ATP酶離子泵的α2亞單位;最新的偏頭痛家族基因組篩查結果表明，敏感區位于4q24、6p12.2-21.1、11q24 和14q21.2-q22.3［12］。CACNL1A4 基 因 與普通型偏頭痛的關系仍有待在更大樣本和不同人群中進行更深入的研究證實。

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