非酒精性脂肪性肝病診治進展

鄭 盛，唐映梅

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)在西方國家十分常見，普通人群患病率為20%～30%，肥胖或糖尿病人群為70%～90%[1]。近年來亞太地區NAFLD患病率呈現升高趨勢，已接近北美[2-4]，我國NAFLD流行趨勢同樣不容樂觀，據報道，上海市成人NAFLD患病率為15%[5]。與代謝綜合征(MS)、糖代謝異常、糖尿病密切相關，多項前瞻性研究證實，NAFLD可預測2型糖尿病和心血管疾病(CVD)的發生[6]，NAFLD患者是2型糖尿病和CVD的高危人群。目前，國際上NAFLD領域的研究較多，最新進展包括NAFLD概念的更新、多個國家關于NAFLD共識及相關指南的頒布、適用于人群研究的無創性檢測方法和生物標記物的探索、幾項重要的隨機對照臨床試驗研究結果的公布及評價和NAFLD治療藥物的研發等。

1 概念的更新指導臨床決策

自1980年Ludwig等首次命名非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)以來，大量研究對該疾病譜的流行病學、自然病程、病因學和發病機制進行了深入探討并取得了長足進步，認為NAFLD具有MS的所有特征，目前較為公認的是將NAFLD作為MS的組分之一，或是MS在肝臟的表現。國外多項前瞻性研究表明，NAFLD可預測MS、2型糖尿病和CVD的發生，因此，部分學者認為，30年前推出的NAFLD命名已不能適應當今對該病的認識，建議更名為“代謝性肝病”[7]，而這一概念上的轉變將直接影響臨床決策。所以一旦確診NAFLD，應全面評估患者代謝狀況，及時發現糖脂代謝紊亂，并對動脈粥樣硬化和心血管風險進行評估；在干預和治療方面，需要考慮改善胰島素抵抗的策略，同時必須考慮與2型糖尿病代謝相關的心血管病變是否獲益。

2 我國NAFLD診療共識及指南

2010年中華醫學會內分泌學會首次制定和發表了《非酒精性脂肪性肝病與相關代謝紊亂診療共識》，該共識突出內分泌代謝專業的特點，更加注重NAFLD與糖脂代謝紊亂、2型糖尿病及CVD的伴隨和預測作用，將NAFLD患者作為2型糖尿病和動脈粥樣硬化疾病的高危人群，將2型糖尿病和CVD的預防提前到NAFLD階段具有重要意義。該共識在診斷方面有以下特點：(1)由于NAFLD的診斷主要依靠排除方法和對飲酒量的界定，同時詳細描述了飲酒量的計算方法。(2)推薦經腹部超聲診斷脂肪肝作為常規檢查方法并指出該方法的局限性；首次介紹了磁共振波譜分析(1H-MRS)無創定量方法的診斷價值及意義。(3)肯定了病理學檢查的診斷價值，明確了進行肝穿刺活檢的適應證；(4)強調NAFLD診斷和全面代謝評估兩個方面的重要性，建議從NAFLD患者中篩查糖尿病并從糖尿病患者中篩查NAFLD。在治療方面，該共識提倡將健康的生活方式作為首選和基礎治療，對藥物治療的選擇需謹慎進行。鑒于我國普通人群和糖尿病人群NAFLD的自然病程、轉歸及預后循證證據有限，該共識著重提出了長期隨訪的建議[8]。

與此同時，中華醫學會肝病學分會于2010年修訂并發表了《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010修訂版)》，該指南提出，NAFLD常與酒精性肝病或病毒性肝病合并存在，因此在流行病學和診斷方面增加了病毒性肝炎合并NAFLD的內容；推薦NAFLD的病理學診斷和臨床療效評估標準參照美國國立衛生研究院NASH臨床研究網病理工作組指南，常規進行NAFLD活動度積分(NAFLD activity score，NAS)和肝纖維化分期。在病情評估方面，需考慮代謝紊亂和肝臟損傷兩個因素，強調對NAFLD患者進行代謝紊亂的全面檢查并定期隨訪。在治療方面，同樣強調健康教育和健康的生活方式為首選治療，而在藥物治療方面則應采取更為積極的態度，建議使用保肝藥物作為基礎治療和病因治療的補充[9]。

3 NAFLD無創性檢測方法

肝穿刺活檢病理學檢查仍是目前公認的診斷NAFLD 的“金標準”，但檢查的有創性及并發癥風險限制了其在流行病學調查、前瞻性研究及門診患者長期隨訪中的應用[10-11]。

血清肝酶〔丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)〕檢測和超聲檢查是目前常用的診斷NAFLD的無創性方法，但均存在一定的局限性：血清肝酶檢測常低估NAFLD的病變程度及發病率，而超聲檢查僅在肝臟脂肪含量>30%時才有較高的敏感性(89%)和特異性(77%)，≤30%時假陰性率升高；且這兩種方法均為定性方法，不能準確測定肝臟脂肪含量，進行肝臟脂肪含量與代謝變化之間的量效關系研究時限制較大。1H-MRS是目前國際上公認的無創性肝臟脂肪含量定量方法，但價格昂貴、技術要求較高，臨床普及推廣較為困難。因此，尋找無創、簡便、可靠的肝臟脂肪定量方法是各國學者積極探索的熱點之一。

近期，我國學者Xia等[12]在《Obesity》雜志上發表了標化超聲肝臟脂肪含量定量方法，該方法基于NAFLD病變在超聲圖像上兩個突出的影像學特點，即肝腎回聲比值增大和肝臟近場回聲增強及回聲衰減增強，借助計算機圖像分析軟件對超聲圖像進行了精確量化，同時為校正不同超聲診斷儀參數設定造成的誤差而引入一種標準化3D腹部模型。研究結果表明，標化肝腎回聲比值與1H-MRS精確定量之間的相關性良好(r值分別為0.884和0.711，P<0.01)，且重復性良好，不同操作者及不同儀器造成的誤差較小，值得臨床推廣應用。生物學標記物方面，我國學者Li等[13]提出了成纖維細胞生長因子(FGF21)診斷NAFLD的應用價值，該研究的重要意義在于首次評價NAFLD患者血清FGF21水平，證明其可作為NAFLD篩查和監測的生物學標記物[14]。

4 NAFLD的治療

既往NAFLD的治療原則是基于對其發病機制的認識，主要以改善胰島素抵抗、降低肝臟非酯化脂肪酸水平、改善氧化應激及內質網應激、糾正促纖維化及促炎因子與抗纖維化及抗炎因子之間的失衡為主。對NAFLD發病機制的深入研究及最新認識使NAFLD的治療原則發生了相應的轉變，即從僅關注肝臟脂肪含量的改變轉為對肝臟脂肪過量引起的全身代謝風險因素的防治[15-17]。

以減輕體質量為目的的生活方式干預是NAFLD治療的一線方案，減輕體質量可以糾正多種介導肝細胞損傷的因素。Promrat等[18]進行的一項為期48周的臨床隨機對照研究對NASH患者采用生活方式干預，結果顯示，強化生活方式干預組體質量下降9.3%，對照組下降0.2%，有顯著性差異(P=0.003)；強化生活方式干預組肝臟病理程度(NAS評分)改善率為72%，對照組為30%，有顯著性差異(P=0.03)，且體質量下降程度與NAS評分改善程度密切相關(r=0.497，P=0.007)，體質量下降≥7%的患者單純性脂肪肝、小葉炎癥、氣球樣變性均有明顯改善。因此提出通過生活方式干預減輕體質量可以改善NASH患者的肝臟組織學。該研究首次通過肝臟組織學方法證明了減輕體質量治療NASH的有效性，并以基線體質量減輕7%以上作為目標值，表明通過生活方式干預可改善NASH患者癥狀。目前還沒有確切和統一的NAFLD/NASH飲食方案，但相關的隨機對照試驗證明高果糖含量飲食(富含玉米漿的軟飲料)、反式脂肪酸與NAFLD/NASH的發生相關，但證據等級較低。

值得關注的是，NAFLD與MS各組分密切相關，制定NAFLD的治療計劃時必須綜合考慮[19-20]。NAFLD患者伴有肝酶水平升高時應給予保肝藥物；當生活方式干預不能達到良好控制目的和(或)伴有糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂狀態時，需積極治療原發病，治療藥物需考慮肝臟毒性。

二甲雙胍是應用較廣的胰島素增敏劑，主要以改善肝臟胰島素抵抗為主，相關的心血管并發癥發生率較低，但對降低肝臟脂肪含量的作用尚不明確。噻唑烷二酮(TZD)類藥物可降低肝酶水平，減少肝臟脂肪含量，在一定程度上改善肝臟組織學病變程度，雖無法逆轉纖維化進程，但對早期單純性脂肪肝的療效肯定。然而，該類藥物具有一定的心臟毒性和骨折風險，應給予個體化的治療方案。Elliott等[21]進行的一項關于抗高血壓藥物對糖尿病發病率影響的Meta分析表明，包括血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、鈣離子拮抗劑(CCB)、β-受體阻滯劑在內的抗高血壓藥物長期治療可不同程度地降低2型糖尿病的發病風險，且ARB類藥物優于其他藥物，推測其機制可能與肝臟獲益有關，因動物實驗發現氯沙坦可改善肝臟組織學異常，但人體臨床試驗的直接證據非常有限，有待進一步探索。調脂藥物治療的安全性一直是臨床醫生十分關注的問題，Chalasani等[22]進行的一項包括3個隊列在內的前瞻性研究結果顯示，基線肝酶水平升高的NAFLD患者應用他汀類藥物治療后并沒有增加相關的肝臟毒性。有研究表明，普伐他汀可以改善NAFLD患者的肝臟組織學病變程度，阿托伐他汀可改善肝臟脂肪變性的超聲表現并降低肝酶水平，但改善肝臟組織學病變程度的作用未明。貝特類藥物作為過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α激動劑，對改善肝臟脂肪變性有益。動物水平的研究證實，貝特類藥物可以降低小鼠肝臟脂肪含量；改善肝臟微循環和氧利用狀態，但尚無人體臨床試驗獲益的證據。Chang等[23]研究證實，小檗堿可有效降低高脂喂養的大鼠肝臟脂肪含量，在表觀遺傳學方面，小檗堿可以通過降低肝臟微粒體三酰甘油轉運蛋白(MTTP)啟動子區域的甲基化水平而上調MTTP的表達，使三酰甘油從肝臟轉運增加，進而改善肝臟脂肪變性。

5 小結及展望

綜上所述，NAFLD已成為人群常見慢性疾病和公共衛生問題，約10%的NAFLD患者會發展為NASH，增加CVD死亡風險及肝病相關死亡風險[24]，其發生發展與MS及其各組分密切相關[25]。因此，今后有關NAFLD的研究應從以下幾個方面進行：(1)進一步評價已建立的和(或)建立新的無創性診斷方法及療效評價系統；(2)采用系統生物學方法識別并確立NAFLD的生物學標記物及NAFLD進展的危險因素；(3)我國人群NAFLD的遺傳因素和環境因素；(4)研發并評估新藥療效及治療方案。但目前關于肥胖、肝臟脂肪沉積、胰島素抵抗、脂代謝紊亂之間的關系和發病機制仍未完全闡明，治療仍以對癥治療為主；(5)確立NAFLD干預切點和治療目標，肝內脂肪沉積達到什么程度開始干預，肝臟脂肪含量降低到什么程度是理想的目標？這些都是臨床工作中亟待解決的問題，需進行前瞻性的人群大樣本研究以觀察NAFLD的自然病程、轉歸及預后。

1 Targher G，Day CP，Bonora E.Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J].N Engl J Med，2010，363(14)：1341-1350.

2 徐沙，柴婷婷，鄧曉丹，等.武漢地區航空公司職員2006—2010年健康狀況分析[J].中國全科醫學，2011，14(6)：1931-1933.

3 鄭盛，殷芳，劉海，等.昆明市成年居民脂肪肝患病率及其危險因素流行病學調查[J].浙江臨床醫學，2011，13(5)：490-494.

4 Park SH，Jeon WK，Kim SH，et al.Prevalence and risk factors of nonalcoholic fatty liver disease among Korean adults[J].J Gastroenterol Hepatol，2006，21(1 Pt 1)：138-143.

5 Fan JG，Farrell GC.Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in China[J].J Hepatol，2009，50(1)：204-210.

6 范慧，張鵬睿，徐援.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗及心血管病變發生的關系研究[J].中國全科醫學，2011，14(1)：147-149.

7 Pascale A，Pais R，Ratziu V，et al.An overview of nonalcoholic steatohepatitis：past，present and future directions[J].J Gastrointestin Liver Dis，2010，19(4)：415-423.

8 中華醫學會內分泌學會肝病與代謝學組.非酒精性脂肪性肝病與相關代謝紊亂診療共識[J].中華內分泌代謝雜志，2010，26(7)：531-534.

9 中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010修訂版)[J].中華肝臟病雜志，2010，18(3)：163-166.

10 Ariz U，Mato JM，Lu SC，et al.Nonalcoholic steatohepatitis，animal models，and biomarkers：what is new[J].Methods Mol Boil，2010(593)：109-136.

11 Feldstein AE，Nobili V.Biomarkers in nonalcoholic fatty liver disease：a new era in diagnosis and staging of disease in children[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2010，51(4)：378-379.

12 Xia MF，Yan HM，He WY，et al.Standardized ultrasound hepatic/renal ratio and hepatic attenuation rate to quantify liver fat content：an improvement method[J].Obesity，2012，20(2)：444-452.

13 Li H，Fang Q，Gao F，et al.Fibroblast growth factor 21 levels are increased nonalcoholic fatty liver disease patients and are correlated with hepatic triglyceride[J].J Hepatol，2010，53(5)：934-940.

14 Morris-Stiff G，Feldstein AE.Fibroblast growth factor 21 as a biomarker for NAFLD：integrating pathobiology into clinical practice[J].J Hepatol，2010，53(5)：795-796.

15 Sanyal AJ，Chalasani N，Kowdley KV，et al.Pioglitazone，vitamin E，or placebo for nonalcoholic steatohepatitis[J].N Engl J Med，2010，362(18)：1675-1685.

16 Ratziu V，Charlotte F，Bernhardt C，et al.Long-term efficacy of rosiglitazone in nonalcoholic steatohepatitis：results of the fatty liver improvement by rosiglitazone therapy(FLIRT 2) extension trial[J].Hepatology，2010，51(2)：445-453.

17 Targher G，Bellis A，Fornengo P，et al.Prevention and treatment of nonalcoholic fatty liver disease[J].Dig Liver Dis，2010，42(5)：331-340.

18 Promrat K，Kleiner DE，Niemeier HM，et al.Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis[J].Hepatology，2010，51(1)：121-129.

19 鄭盛，尤麗英，唐映梅，等.體檢人群血尿酸水平與非酒精性脂肪性肝病的相關性研究[J].中國全科醫學，2012，15(3)：844-846.

20 張喜婷，胡玲，王寧，等.2型糖尿病并發非酒精性脂肪肝的危險因素及其與糖尿病大血管病變的相關性研究[J].中國全科醫學，2012，15(4)：1332-1334.

21 Elliott WJ，Meyer PM.Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs：a network meta-analysis[J].Lancet，2007，369(9557)：201-207.

22 Chalasani N，Aljadhey H，Kesterson J，et al.Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity[J].Gastroenterology，2004，126(5)：1287-1292.

23 Chang X，Yan H，Fei J，et al.Berberine reduces methylation of the MTTP promoter and alleviates fatty liver induced by a high-fat diet in rats[J].J Lipid Res，2010，51(9)：2504-2515.

24 Fan JG.Impact of non-alcoholic fatty liver disease on accelerated metabolic complications[J].J Dig Dis，2008，9(2)：63-67.

25 朱紅霞，朱筠，張明琛，等.維吾爾族和漢族2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的代謝特征及相關危險因素探討[J].中國全科醫學，2009，12(7)：1164.