他汀性肌病兩例并文獻復習

游俊麗，范書英

他汀類藥物是目前臨床上廣泛應用的降血脂藥物，是3羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，可減少膽固醇合成途徑中的中間代謝產物甲羥戊酸合成，從而降低膽固醇水平；通過影響HMG-CoA還原酶合成的轉錄調節，增加肝細胞膜的低密度脂蛋白(LDL)受體活性，增加肝細胞對低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的攝取而降低LDL-C水平，研究已證實他汀類藥物通過降低LDL-C可減少冠心病的發病率及病死率[1-7]，此外，還有改善內皮細胞功能、抑制炎癥、抗氧化反應、抗血小板聚集和抑制血栓形成、穩定粥樣斑塊、抑制心肌重塑及心肌細胞凋亡等多種作用，因而他汀類藥物成為冠心病預防治療的重要策略。從1987年他汀類藥物洛伐他汀的推出，到現在他汀類藥物已擴展到阿托伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、瑞蘇伐他汀，他汀類藥物在臨床應用越來越廣泛。但2001年西立伐他汀因引起致命性橫紋肌溶解而退市，引發了對他汀類藥物的肌肉毒性的關注。現對我科觀察到的2例他汀性肌病患者的臨床資料進行分析，并結合文獻對他汀類藥物引發肌病的機制、臨床表現等進行分析。

1 病例簡介

患者1，女，71歲，身高150 cm，體質量45 kg，以“間斷胸痛1個月”入院，患者1個月前于當地醫院診斷為“不穩定性心絞痛”，予以擴張冠狀動脈、抗血小板聚集及降血壓、辛伐他汀降血脂治療約半個月余，其后出現肝轉氨酶升高，雙下肢無力、緊束感、疼痛，程度較輕，患者未重視，當地醫院予以加用保肝藥物治療，入院前2 d于北京某醫院查血清清蛋白(ALB)33 g/L，γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)51 U/L，堿性磷酸酶(ALP)122 U/L，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)351 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶(AST) 651 U/L，血肌酐(Cr )66.6 μmol/L，尿素氮(BUN) 5.30 mmol/L，肌酸激酶(CK) >10 000 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB) 288 U/L，乳酸脫氫酶(LDH) 1 286 U/L。心肌肌鈣蛋白I (cTnI) 0.83 μg/L(參考值<0.02 μg/L)，診斷“急性非ST段抬高性心肌梗死”，換用阿托伐他汀鈣治療，20 mg/ 次，1次/晚。后入我院治療，入院后實驗室檢查，cTnI<0.05 μg/L(參考值<0.05 μg/L),肝功能：ALB 33 g/L，ALT 471 U/L，AST 385 U/L，CK 9 740 U/L，CK-MB 165 U/L，LDH 1 255 U/L；血脂：三酰甘油(TG)1.13 mmol/L，總膽固醇(TC) 4.97 mmol/L，LDL-C 3.25 mmol/L，Cr 48 μmol/L，BUN 7.2 mmol/L；尿常規：尿白細胞 25個/μl，尿紅細胞 10個/μl，無肌紅蛋白尿。故診斷不穩定性心絞痛，肌炎。患者入院后立即停用他汀類藥物，予以補液水化及堿化尿液治療，后隨訪患者CK逐漸下降至正常水平。

患者2， 男，64歲，身高168 cm，體質量68 kg，以“陣發性胸悶3個月”入院，我院診斷為心絞痛，既往陳舊性心肌梗死，高血壓，高脂血癥，予以降脂(阿托伐他汀鈣20 mg/次， 1次/晚)、抗血小板聚集、降血壓、擴張冠狀動脈等治療，冠狀動脈造影示三支病變，予以前降支、左回旋支支架植入，并將阿托伐他汀鈣加量到40 mg/次， 1次/晚，阿托伐他汀鈣加量前檢測CK 158 U/L、CK-MB 16 U/L、Cr 75.7 μmol/L、BUN 4.30 mmol/L；阿托伐他汀鈣治療16 d后患者出現雙下肢疼痛，不能站立，雙足掌出現散在紅色皮疹，伴有瘙癢、疼痛，急查CK 601 U/L，CK-MB 16 U/L，Cr 78 μmol/L，立即停用阿托伐他汀鈣，并請皮膚科會診,診斷為“過敏性皮疹”，停藥后患者癥狀逐漸好轉，肌酶逐漸下降，停藥5 d后復查，CK 112 U/L，后換用普伐他汀，10 mg/次， 1次/晚。

2 討論

2.1 病例分析 患者1為老年女性，且體型瘦小，本身有他汀性肌病的高危因素，因此使用他汀類藥物時應警惕肌病可能，目前國內外一致認為：在他汀類藥物治療中，若出現CK>10 000 U/L或>10倍參考值上限(ULN)應立即停藥，否則病情進一步發展可能導致致命性的橫紋肌溶解，多數他汀性肌病患者在停藥2個月內癥狀消失，肌酶恢復。患者2在阿托伐他汀鈣治療2周后出現肌痛，且癥狀較重，雖CK輕中度升高，仍需立即停藥。患者在停藥后癥狀緩解，CK恢復正常，其后可再次用小劑量阿托伐他汀鈣治療，或換用肌毒性較小的他汀類藥物治療。

2.2 他汀性肌病的臨床表現 肌病是他汀類藥物引起的最嚴重不良反應之一，肌肉癥狀可在服藥后數月或數年內出現，但常在開始服藥6個月內出現[8]，臨床上可表現為典型的近端肢體肌痛、無力，全身疼痛，夜間抽筋，局部或全身痙攣痛、疲乏等。他汀類藥物引起的肌病臨床上按嚴重程度及CK是否升高分為3類：(1)肌痛，表現為肌肉組織疼痛或無力，以四肢近端肌肉明顯，不伴有CK增高。(2)肌炎，表現為有肌肉癥狀，同時伴有CK升高，如不及時停藥，可以發展為肌溶解。(3)橫紋肌溶解，為肌病最嚴重的階段，有肌肉癥狀，并伴有CK顯著升高(>10倍ULN)，伴有血清肌紅蛋白水平顯著升高，出現尿色加深及肌紅蛋白尿，進行性腎功能減退。

2.3 他汀性肌病的發生率 目前關于他汀性肌病的發生率報道不一。美國食品藥品管理局(FDA)的藥物不良反應報告中顯示：每100萬他汀類藥物處方中有0.3～2.2/100萬張處方發生肌病，0.3～13.5/100萬張處方發生橫紋肌溶解(包括西立伐他汀)[9]。在一項包括7 249例患者的高劑量他汀類藥物降脂治療研究(PRIMO)中，約10.49%的患者出現肌肉癥狀，辛伐他汀的發生率最高，為18.2%，阿托伐他汀為14.9%，普伐他汀為10.9%，氟伐他汀最低，為5.1%[10]。美國他汀類藥物安全評估協會通過對21個獨立的臨床試驗進行分析，認為盡管肌病是他汀類藥物最常見的不良反應，但其發生率仍是較低的，約3%的患者出現肌痛，5/10萬人年出現肌炎，橫紋肌溶解率為1.6/10萬人年，其中10%是致命的[11]。但是由于臨床試驗中研究對象的嚴格選擇，導致臨床試驗中他汀類藥物的不良反應發生率偏低[12]。最近一項研究發現他汀性肌病發生與種族有關，加勒比海人和非洲黑人最易發生[13]。

2.4 他汀類藥物引發肌病的可能機制 了解他汀類藥物肌毒性的機制對于有效預防和治療他汀性肌病有重要意義，但目前具體機制尚不十分明確。(1)細胞膜興奮性改變。他汀類藥物可抑制HMG-CoA還原酶活性，從而減少細胞膜合成所必需的膽固醇，影響肌細胞膜的穩定性和流動性[14-15]，細胞膜流動性的改變可影響鈉、鉀、氯離子通道，從而改變細胞膜的興奮性。(2)線粒體功能異常和輔酶Q10(CoQ10)缺乏。CoQ10參與了線粒體呼吸鏈中電子的傳遞，在線粒體氧化磷酸化合成能量過程中起重要作用。他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶的活性從而抑制甲羥戊酸的合成，使CoQ10生成減少，導致線粒體功能障礙，出現細胞異常代謝[16-18]。有研究發現他汀類藥物可改變乳酸與丙酮酸的比值，以致影響線粒體功能[19]。 (3) 介導細胞凋亡。有研究發現他汀類藥物可使異戊二酸脂減少，導致胞質內的Ca2+增多，從而激發線粒體調節的細胞凋亡信號[20-21]。此外，一項研究認為他汀類藥物促進了酪氨酸的磷酸化，也導致細胞質內Ca2+增加[20]。(4)基因因素。Vladutiu[22]發現使用他汀類藥物的患者中，出現肌病者60%～85%在SLCO1B1上的C等位基因發生突變。Oh等[23]對比分析了133例不耐受他汀類藥物和158例耐受他汀類藥物者，發現CoQ10基因組突變導致他汀性肌病。Urso等[24]發現使用他汀類藥物時劇烈運動可改變編碼泛素蛋白酶途徑的基因表達，使Atrogin-1增加從而出現相關性肌病。

2.5 他汀性肌病的防治 盡管他汀類藥物可降低冠心病的發生率及病死率，但由于其不良反應，約25%的血脂異常患者在服藥6個月后停藥，2年后停藥率高達60%[25]。2001年西立伐他汀退市后有>20萬的血脂異常者停用他汀類藥物治療[26]，為預防他汀性肌病，當有以下高危因素時應用他汀類藥物要尤其警惕[8,27-30]：(1)高齡(尤其>80歲)，尤其是女性患者。(2)體型瘦小、虛弱；(3)多系統疾病，如肝損傷、腎損傷、甲狀腺功能低下、糖尿病、高三酰甘油血癥、代謝性肌病如肉毒堿棕櫚酰基轉移酶II缺乏、麥卡德爾病、肌磷酸化酶缺乏型糖原貯積病、糖原貯積病Ⅳ型、肌腺(嘌呤核)苷酸脫氨酶缺乏癥；(4)特殊狀態,如嚴重感染、休克、圍術期、創傷、劇烈運動、酗酒；(5)合用特殊藥物：如合用貝特類、皮質醇、奈法唑酮、抗真菌藥、環孢霉素、葡萄柚汁、HIV蛋白酶抑制劑、大環內酯類抗生素、維拉帕米、胺碘酮、華法林、煙酸制劑、非二氫吡啶類鈣通道抑制劑、秋水仙堿、地高辛等。(6)既往有他汀類藥物引起肌病的病史或肌病家族史。

對于具有肌病危險因素的患者，應檢測基礎CK水平，但很多情況下CK輕度升高，因此并不推薦常規檢測CK[31]。 在他汀類藥物治療過程中應密切注意患者的肌肉癥狀，并在用藥后1個月內復查肌酶譜，此后每3個月復查1次，1年以后每半年復查1次。(1)對于有肌肉癥狀且CK升高>10倍ULN或>10 000 U/L，應立即停藥。(2)對于有肌肉癥狀且CK輕中度升高(3～10倍ULN,我國專家建議<5倍ULN[32])者，可在密切監測下使用他汀類藥物治療(減量或維持原劑量)。(3)對于無癥狀但CK< 5倍ULN者，可調整他汀類藥物的劑量使LDL-C達標，同時密切監測CK。(4)對于有癥狀但CK不升高或CK<5倍ULN者、無癥狀但CK>5倍ULN者,可停藥或減量，并監測CK水平直至恢復正常。

多數患者停藥2個月內癥狀可緩解，CK恢復正常，可再次用小劑量他汀類藥物起始治療或換用其他他汀類藥物。40%的患者可耐受另一種他汀類藥物[33]，尤其是肌毒性較小的氟伐他汀[34]、瑞蘇伐他汀[35]。

若停藥2個月后癥狀無緩解或僅有部分緩解，應考慮患者存在其他的導致肌病的狀況。若服用他汀類藥物后再次出現肌病，可再次停藥并換藥。一旦發生橫紋肌溶解，應立即停用他汀類藥物，并開始充分水化及堿化尿液，必要時行血液透析，經充分的支持治療后橫紋肌溶解多可恢復，多數患者的腎損傷可恢復[36]。

有建議使用CoQ10[37]和維生素D[38]預防和治療他汀性肌病，但目前缺乏充足的臨床證據，因此對于他汀性肌病目前最有效的方法是停藥。

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