無(wú)菌性松動(dòng)的病因?qū)W研究進(jìn)展*

魯 凡, 王 晶△, 戚仁斌

(暨南大學(xué) 1附屬第一醫(yī)院骨科， 2醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系，國(guó)家中醫(yī)藥管理局病理生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510632)

無(wú)菌性松動(dòng)的病因?qū)W研究進(jìn)展*

魯 凡1, 王 晶1△, 戚仁斌2

(暨南大學(xué)1附屬第一醫(yī)院骨科，2醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系，國(guó)家中醫(yī)藥管理局病理生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510632)

人工關(guān)節(jié)置換術(shù)是二十世紀(jì)最成功的骨科手術(shù)之一。2007年，國(guó)際著名醫(yī)學(xué)雜志《Lancet》上曾發(fā)表的評(píng)論性文章將其稱(chēng)為“世紀(jì)性的手術(shù)”[1]。隨著人工關(guān)節(jié)材料和相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，目前該手術(shù)已經(jīng)成為臨床上治療各種終末期關(guān)節(jié)疾病的最常用方法。然而，各種原因?qū)е录袤w松動(dòng)至今仍無(wú)有效解決辦法，其中無(wú)菌性松動(dòng)是臨床上關(guān)節(jié)翻修的最主要原因，其中有近70%的翻修手術(shù)是因無(wú)菌性松動(dòng)引起的[2]。本文旨在對(duì)當(dāng)前關(guān)于術(shù)后無(wú)菌性松動(dòng)病因?qū)W研究進(jìn)展的綜述，為臨床預(yù)防和治療該類(lèi)疾病提供參考。

我們知道，人工關(guān)節(jié)無(wú)菌性松動(dòng)的發(fā)生是多方面因素造成的，回溯近年來(lái)的文獻(xiàn)，無(wú)菌性松動(dòng)的病因基本上可以分為四個(gè)方面：假體自身因素、機(jī)械力學(xué)因素、磨損微粒因素和其它因素。

1 假體自身因素

1.1假體的材料 目前人工關(guān)節(jié)的材料常用的包括金屬、高分子材料、陶瓷和碳質(zhì)材料等。金屬材料中常用的是鈷鉻鉬合金和鈦合金。鈷鉻鉬合金的生物相容性、耐磨性、耐腐蝕性和機(jī)械性能均較好，但不適于機(jī)械加工。鈦合金的上述性能比鈷鉻鉬合金要好，是較為理想的人工關(guān)節(jié)材料，但其耐磨性稍差。金屬材料共同的缺點(diǎn)主要是：當(dāng)假體植入人體后，在體內(nèi)環(huán)境的影響下，可能會(huì)釋放出有害的離子，從而導(dǎo)致人工關(guān)節(jié)的周?chē)M織產(chǎn)生炎癥易造成松動(dòng)的發(fā)生[3]；并且金屬關(guān)節(jié)磨損產(chǎn)生的微粒和人體細(xì)胞發(fā)生的異物反應(yīng)，也會(huì)影響到金屬關(guān)節(jié)在人體內(nèi)的使用壽命。高分子材料主要是包括聚乙烯、聚丙烯和超高分子量聚乙烯等。高分子材料具有良好的機(jī)械性能、抗腐蝕性和生物相容性，在臨床中得到廣泛應(yīng)用。但是它在使用中由于股骨頭與髖臼的相互摩擦?xí)a(chǎn)生各種磨損微粒，引起無(wú)菌性松動(dòng)并加劇磨損，導(dǎo)致人工關(guān)節(jié)置換的失效[4]。如早期使用的聚乙烯類(lèi)材料因較易產(chǎn)生磨損微粒引起無(wú)菌性松動(dòng)而逐漸被淘汰，取而代之的高交聯(lián)聚乙烯則被應(yīng)用到了人工假體中，如Harsha等[5]在模擬體內(nèi)情況下進(jìn)行滑動(dòng)磨損測(cè)試，發(fā)現(xiàn)高交聯(lián)聚乙烯的磨損率比傳統(tǒng)的高分子量聚乙烯低80%，從而證實(shí)了高交聯(lián)聚乙烯具有更好的抗磨性。陶瓷材料的化學(xué)穩(wěn)定性好、硬度高、耐磨損，并且陶瓷可以在潮濕的環(huán)境下正常發(fā)揮作用，克服了金屬材料在體內(nèi)環(huán)境下釋放金屬離子等問(wèn)題；同時(shí)，陶瓷具有較好的親水性，表面能形成液膜，使得負(fù)重界面能形成液膜潤(rùn)滑，關(guān)節(jié)液等生理液體的覆蓋可以大大降低磨損率；此外，陶瓷還具有較好的熱穩(wěn)定性，不易變形老化等，故常被應(yīng)用于關(guān)節(jié)頭和髖臼的制造。但是，由于陶瓷的高硬度造成其脆性極高，容易在沖擊力作用下出現(xiàn)碎裂，目前臨床使用的是第4代陶瓷材料假體，在陶瓷中復(fù)合了氧化鋁等數(shù)種氧化晶體材料，同時(shí)具有極強(qiáng)的抗碎裂性能和極高的抗斷裂性能。第4代陶瓷的應(yīng)用可以顯著減少磨損，有效防止脫位，增大活動(dòng)范圍，使其成為人工關(guān)節(jié)置換的理想選擇。其它材料還有如碳質(zhì)材料，主要是碳纖維增強(qiáng)復(fù)合材料，因?yàn)槠湓隗w液環(huán)境中的抗疲勞能力不足而未能得到廣泛的應(yīng)用。

1.2假體的設(shè)計(jì)安裝固定 人工關(guān)節(jié)的使用壽命除了與上述假體的材料有關(guān)之外，還與假體的設(shè)計(jì)、安裝和固定等密切相關(guān)。當(dāng)假體設(shè)計(jì)和安裝不合適的時(shí)候常常誘發(fā)撞擊，假體與假體或假體與骨之間會(huì)因撞擊產(chǎn)生相互之間的剪切力，引起嚴(yán)重的磨損，誘發(fā)關(guān)節(jié)的無(wú)菌性松動(dòng)，甚至?xí)?dǎo)致假體磨損脫位和晚期骨溶解等并發(fā)癥。Bergin等[6]通過(guò)回顧性分析研究尺寸與假體松動(dòng)率的關(guān)系，他們選取了104例股骨遠(yuǎn)端假體進(jìn)行分析，認(rèn)為可以預(yù)測(cè)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是否會(huì)失敗的獨(dú)立影響因素為剩余的骨干與植入假體長(zhǎng)度比值(bone/stem ratio)，穩(wěn)定的植入物有較大比值，因此，在臨床實(shí)際工作中選擇合適的假體并正確的安裝可以有效地防止無(wú)菌性松動(dòng)的發(fā)生。

目前，臨床上常用的固定方法主要可以分為骨水泥和非骨水泥2種固定方式，骨水泥型的固定技術(shù)目前已經(jīng)發(fā)展到了第3代，在應(yīng)用骨水泥的過(guò)程中產(chǎn)生的聚合熱對(duì)于假體的松動(dòng)有一定的影響。臨床上使用的骨水泥一般是包括粉末狀多聚體和液態(tài)單體這2種成分,粉劑主要成分是聚甲基丙烯酸甲酯和激動(dòng)劑過(guò)氧聯(lián)苯甲酰，液態(tài)單體的主要成分是甲基丙烯酸甲酯和激動(dòng)劑二甲基氨基甲苯。當(dāng)骨水泥的粉劑和液體相互混合，會(huì)產(chǎn)生物理和化學(xué)兩種反應(yīng)：物理反應(yīng)是粉末狀的聚合體與液態(tài)單體溶解吸收，繼而膨脹并形成粘稠液體或者面團(tuán)；化學(xué)反應(yīng)是粉劑中的過(guò)氧聯(lián)苯甲酰與液劑中的二甲基氨基甲苯發(fā)生反應(yīng)，完成骨水泥的最終硬化的過(guò)程[7]。甲基丙烯酸甲酯聚合反應(yīng)是一個(gè)放熱反應(yīng)，平均每摩爾甲基丙烯酸甲酯可以產(chǎn)生57 kJ的熱量，在常溫下體外實(shí)驗(yàn)中該反應(yīng)的最高溫度可以達(dá)到60～80°C。因此，在人工關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用骨水泥固定所產(chǎn)生的聚合熱可能會(huì)造成周?chē)M織發(fā)生熱壞死，被認(rèn)為是無(wú)菌性松動(dòng)的主要原因之一[8]。另外，關(guān)節(jié)置換在使用骨水泥固定后會(huì)不可避免地出現(xiàn)水泥磨損微粒，骨水泥固定失敗一般情況下與假體的破碎和骨水泥界面的降解剝離有關(guān)[9]。非骨水泥固定技術(shù)是利用生物相容技術(shù)，讓正常的骨組織可以長(zhǎng)入假體表面的孔隙，并形成骨與假體之間閉鎖與密合以達(dá)到牢固固定的目的。目前，非骨水泥固定表面處理的方法主要是應(yīng)用多孔鈦涂層和羥基磷灰石涂層等以促進(jìn)骨與假體的相互融合[10]，但仍存在骨長(zhǎng)入程度有限、結(jié)合強(qiáng)度不足、體內(nèi)易降解等缺點(diǎn)。在第16屆國(guó)際保肢大會(huì)上，美國(guó)西雅圖兒童醫(yī)院Ernest U. Conrad比較了骨水泥和非骨水泥固定骨柄的差異。非骨水泥固定組無(wú)菌性松動(dòng)的發(fā)生率低于骨水泥固定組(36個(gè)月時(shí)，二者分別為5.7%對(duì)10.5%)；骨水泥固定組無(wú)菌性松動(dòng)發(fā)生率在第5年和第10年達(dá)到高峰，分別為15%和23%，故對(duì)于大多數(shù)膝關(guān)節(jié)腫瘤假體置入來(lái)說(shuō)，他們現(xiàn)在更傾向于非骨水泥固定。劉開(kāi)祥等[11]在2007年2月至2009年10月應(yīng)用Zweymüller非骨水泥型假體對(duì)82例患者行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，對(duì)所有患者取得6～36個(gè)月隨訪，髖關(guān)節(jié)功能優(yōu)良率達(dá)89.2%，因此，他們認(rèn)為Zweymüller非骨水泥型假體生物相容性好，安裝簡(jiǎn)單，發(fā)生松動(dòng)的幾率小，近期效果滿(mǎn)意。所以，我們認(rèn)為骨水泥和非骨水泥的固定技術(shù)各有優(yōu)勢(shì)，應(yīng)根據(jù)患者具體情況適時(shí)選擇應(yīng)用。

2 機(jī)械力學(xué)的因素

2.1界面的微動(dòng) 界面的微動(dòng)是指發(fā)生在假體—骨組織或骨水泥—骨組織界面之間的輕微的位移，與假體松動(dòng)有直接的關(guān)系。在關(guān)節(jié)置換術(shù)的早期，假體會(huì)因?yàn)樯磔d荷而出現(xiàn)少量的相對(duì)位移，這種位移不會(huì)隨載荷的消失而恢復(fù)，最后達(dá)到一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，并且不會(huì)再導(dǎo)致假體移位的發(fā)生。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，假體的穩(wěn)定著位過(guò)程沒(méi)有全部完成時(shí)，界面的過(guò)量微動(dòng)將會(huì)直接影響骨與假體的緊密結(jié)合。S?balle等[12]證實(shí)在假體與骨界面出現(xiàn)大于150 μm的微動(dòng)即可使骨組織的生長(zhǎng)受到抑制，此時(shí)界面處的骨形成將會(huì)被纖維組織所替代。Jasty等[13]將微孔假體植入狗股骨，實(shí)驗(yàn)組分為4組，進(jìn)行0、20、40和150 μm的微動(dòng)，結(jié)果顯示只有0和20 μm組的假體表面骨組織與周?chē)墙M織緊密結(jié)合，而40和150 μm組的表面均有纖維組織包繞，證實(shí)了假體-骨界面的微動(dòng)將直接影響假體周?chē)墙M織的生長(zhǎng)。Stadelmann等[14]采用模擬微動(dòng)的技術(shù)刺激骨植入物的表面，在一段時(shí)間的刺激后停止并觀測(cè)，發(fā)現(xiàn)了與骨吸收反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)，而骨保護(hù)素等相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，微動(dòng)在磨損微粒在進(jìn)入破骨細(xì)胞活化系統(tǒng)前就誘發(fā)了骨吸收反應(yīng)。

2.2應(yīng)力遮擋 在人工關(guān)節(jié)置換術(shù)中，當(dāng)假體被放入骨髓腔后，其生物力學(xué)效應(yīng)仍然符合Wolf定律，即骨吸收和骨形成在一定應(yīng)力的刺激下保持著動(dòng)態(tài)平衡。正常骨的應(yīng)力是從近端到遠(yuǎn)端沿著骨的長(zhǎng)軸傳導(dǎo)，當(dāng)假體被植入后，假體承受了原來(lái)的骨所承受的重量，應(yīng)力從假體通過(guò)剪應(yīng)力傳到到骨的近端和遠(yuǎn)端。骨的假體柄越大，僵硬度越高，骨的近端應(yīng)力遮擋就越大。異常的應(yīng)力引起骨組織的自我調(diào)節(jié)和重新塑形，使局部骨組織應(yīng)力場(chǎng)恢復(fù)到正常水平，可能會(huì)造成了骨的近端骨質(zhì)疏松、皮質(zhì)變薄和假體松動(dòng)。在臨床上，采用骨水泥固定的方法，固定的假體相對(duì)較小，應(yīng)力遮擋也相對(duì)較小， 但是骨水泥固定可能會(huì)增加了骨水泥碎屑，并且早期的穩(wěn)定性固定易造成骨的近端應(yīng)力遮擋，引起骨質(zhì)發(fā)生重新塑形，導(dǎo)致骨水泥于薄弱處容易斷裂。

2.3假體周?chē)P(guān)節(jié)腔液壓增高 人工關(guān)節(jié)置換術(shù)破壞了原有的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生了一些與關(guān)節(jié)囊相通的腔隙，當(dāng)人工關(guān)節(jié)活動(dòng)的時(shí)候，關(guān)節(jié)液可以進(jìn)入這些腔隙。假體和界面的微動(dòng)可以導(dǎo)致假體周?chē)植筷P(guān)節(jié)液壓增高，促使磨損顆粒移入有效關(guān)節(jié)腔，骨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等與磨損微粒接觸，會(huì)導(dǎo)致破骨細(xì)胞的激活。Skripitz等[15]采用大鼠模型研究壓力誘導(dǎo)骨質(zhì)溶解的實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)使用計(jì)算機(jī)模擬和直接測(cè)量的方式發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)內(nèi)的壓力可以達(dá)到了93.1 kPa。在動(dòng)物關(guān)節(jié)的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)26.6 kPa的壓力作用2周后，關(guān)節(jié)受壓部位就出現(xiàn)了大量的骨吸收，而組織病理學(xué)觀察進(jìn)一步證實(shí)了該部位存在有大量的巨噬細(xì)胞；van der Vis等[16]的研究亦證實(shí)，假體與骨接觸面的液壓增高，可以導(dǎo)致假體周?chē)墓羌?xì)胞死亡和并發(fā)骨吸收。因此，假體周?chē)簤旱脑龈吆屠^發(fā)的液體流動(dòng)可能是引起疼痛和骨溶解的原因之一。

3 磨損微粒與炎癥

磨損微粒與假體松動(dòng)的關(guān)系密切，常被學(xué)者頻繁地聯(lián)系到一起加以研究[17]。磨損微粒誘發(fā)的相關(guān)生理病理反應(yīng)，部分學(xué)者在文獻(xiàn)中將其歸為生物學(xué)因素，似為不妥，故本文將磨損微粒的產(chǎn)生及其誘發(fā)的一系列生理病理反應(yīng)單獨(dú)列出，作為假體無(wú)菌性松動(dòng)的病因?qū)W因素之一。

3.1磨損微粒的產(chǎn)生 在人工關(guān)節(jié)的使用中無(wú)論采取哪種材料和固定方式，關(guān)節(jié)負(fù)重面的摩擦、假體和骨界面之間的微動(dòng)等因素都會(huì)產(chǎn)生磨損微粒，無(wú)菌性松動(dòng)的發(fā)生與這些磨損微粒的大小、數(shù)量(濃度)、顆粒性質(zhì)有著密切的關(guān)系。首先，磨損微粒的大小對(duì)巨噬細(xì)胞的吞噬能力有著很大影響。嚴(yán)孟寧等[18]從假體周?chē)侨芙饨M織中的體內(nèi)界膜提取顆粒，電鏡下觀察顆粒大小濃度分布等因素后發(fā)現(xiàn)，90%的磨損微粒直徑小于1 μm，這些微粒可以被細(xì)胞直接吞噬，繼而刺激細(xì)胞分泌炎癥因子，引起骨溶解，繼而導(dǎo)致無(wú)菌性松動(dòng)的產(chǎn)生。吞噬細(xì)胞可以吞噬粒徑小于10 μm的磨損微粒，直徑大于10 μm的磨損微粒則一般情況下不易被吞噬，但可被多核異物巨噬細(xì)胞包裹，同樣可以引起炎癥因子的產(chǎn)生。其次，磨損微粒的數(shù)量(濃度)是重要的影響因素，如Kobayahsi等[19]等在對(duì)聚乙烯顆粒與骨溶解關(guān)系的研究后發(fā)現(xiàn)，骨溶解的發(fā)生與磨損微粒的數(shù)量高度相關(guān)，且呈劑量依賴(lài)性；并且骨溶解的發(fā)生有一個(gè)閾值劑量，即當(dāng)每克界膜組織中含有的磨損微粒數(shù)量超過(guò)1×1010時(shí)骨溶解才會(huì)發(fā)生。Thomas等[20]在體外研究中采用了納米金剛石微粒作為磨損微粒(新型假體是納米金剛石表面涂層)時(shí)，發(fā)現(xiàn)濃度低于50 mg/L且大小6～100 nm的顆粒對(duì)巨噬細(xì)胞的增殖和活力無(wú)顯著影響；而其濃度達(dá)到200 mg/L時(shí)，顯著促進(jìn)炎癥因子如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)、C-X-C基序趨化因子配體2(C-X-C motif chemokine ligand 2, CXCL-2)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等表達(dá)，進(jìn)而抑制巨噬細(xì)胞的增殖和活力。此外，磨損微粒的性質(zhì)不同，生物學(xué)效應(yīng)也不同，如Shanbhag等[21]從界膜組織中提取了磨損微粒并進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)聚乙烯顆粒是引起骨溶解的主要因素；Haynes等[22]在對(duì)不同來(lái)源的磨損微粒的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)其大小形狀數(shù)量均一致的時(shí)候，鈦合金和鈷鉻合金的生物學(xué)效應(yīng)存在明顯差異。鈦合金微粒的毒性作用小，但可以持久刺激巨噬細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，而鈷鉻合金微粒的毒性作用大，可能會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞等界膜周?chē)募?xì)胞死亡，炎癥介質(zhì)的釋放也少于前者。

3.2在磨損微粒的刺激下界膜的產(chǎn)生 早在上世紀(jì)七十年代，Charnley等[23]就已經(jīng)在松動(dòng)的關(guān)節(jié)假體和骨接觸面之間發(fā)現(xiàn)有一層界膜組織，應(yīng)用組織學(xué)技術(shù)和細(xì)胞表面標(biāo)志蛋白的免疫化學(xué)分析技術(shù)研究后，他們發(fā)現(xiàn)在界膜組織中含有大量的炎癥細(xì)胞，并且在界膜組織的部位與X線(xiàn)片上的透亮帶是相互對(duì)應(yīng)的。典型的界面膜的細(xì)胞主要有下面幾種細(xì)胞：(1)巨噬細(xì)胞占50%～80%；(2)成纖維細(xì)胞占10%～30%；(3)巨細(xì)胞占0%～15%；(4)內(nèi)皮細(xì)胞占5%～10%，是血管的組成成分，可以分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子；(5)淋巴細(xì)胞占0%～10%，主要是T淋巴細(xì)胞，未見(jiàn)B淋巴細(xì)胞。Roato等[24]在研究中證實(shí)，在骨溶解的早期，T細(xì)胞可促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，且破骨細(xì)胞可繼續(xù)激活FoxP3/CD8+T細(xì)胞，阻止CD4+T效應(yīng)細(xì)胞激活。Jasty等[25]分析了12例全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的病例，這些患者的術(shù)后X線(xiàn)片顯示有溶骨現(xiàn)象并伴有臨床癥狀，在翻修手術(shù)的過(guò)程中取出假體—骨界面直接的組織進(jìn)行了組織學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)其中含有大量的炎癥細(xì)胞，而界膜中的巨噬細(xì)胞內(nèi)可以檢測(cè)到金屬微粒，證明微粒刺激界膜組織產(chǎn)生了免疫反應(yīng)，且松動(dòng)假體周?chē)慕缒?shí)質(zhì)是肉芽組織。Yang等[26]從23例假體松動(dòng)病人提取界膜組織，同時(shí)從18例骨關(guān)節(jié)炎置換術(shù)后病人體內(nèi)提取界膜組織作為對(duì)照的樣本，通過(guò)超微結(jié)構(gòu)觀察和凋亡相關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)，如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、NO代謝產(chǎn)物(ONOO-)、細(xì)胞色素C等，他們認(rèn)為線(xiàn)粒體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑參與了巨噬細(xì)胞凋亡的過(guò)程，并推測(cè)干預(yù)這些途徑可能會(huì)影響無(wú)菌性松動(dòng)的發(fā)生。

3.3磨損微粒引起相關(guān)細(xì)胞因子釋放 松動(dòng)的假體周?chē)写罅康哪p微粒出現(xiàn)后，在界膜內(nèi)存在大量的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，將會(huì)產(chǎn)生多種與骨溶解有關(guān)的炎癥介質(zhì)，如TNF-α、白細(xì)胞介素(interleukin, IL)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor, M-CSF)、前列腺素E(prostaglandin E, PGE)等，這些介質(zhì)參與并促進(jìn)了骨溶解的發(fā)生，同時(shí)也增加了假體微動(dòng)。Suh等[27]等通過(guò)對(duì)無(wú)菌性松動(dòng)翻修術(shù)后的界膜進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)TNF-α表達(dá)上調(diào)，TNF-α在無(wú)菌性松動(dòng)中發(fā)揮重要作用；王文良等[28]在體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中采用不同濃度的TNF-α刺激人成骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞系HOS-8603，觀察到TNF-α濃度達(dá)到100 ng/L時(shí)可以引起成骨細(xì)胞凋亡，當(dāng)濃度加大后出現(xiàn)成骨細(xì)胞凋亡增多的劑量—效應(yīng)關(guān)系，證明了炎癥細(xì)胞因子TNF-α確實(shí)可誘發(fā)人成骨細(xì)胞凋亡；Vermes等[29]發(fā)現(xiàn)在體外低濃度的TNF-α能促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成和骨吸收作用增強(qiáng)，抑制骨形成和鈣化。白細(xì)胞介素也是巨噬細(xì)胞激活后的常見(jiàn)細(xì)胞因子，IL-1可以刺激多種結(jié)締組織細(xì)胞產(chǎn)生膠原酶，作用于成骨細(xì)胞產(chǎn)生PGE2，還可以刺激骨鈣的釋放，與TNF-α協(xié)同刺激破骨細(xì)胞的骨吸收作用。Yang等[30]將攜帶有IL-1受體拮抗劑基因的反轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)染小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠與破骨細(xì)胞活化相關(guān)的基因水平降低，證實(shí)了IL-1受體拮抗劑可以減緩磨損微粒誘導(dǎo)的骨溶解；Beraudi等[31]研究5種關(guān)節(jié)滑液中的白細(xì)胞介素與無(wú)菌性松動(dòng)的關(guān)系，在人工關(guān)節(jié)翻修的過(guò)程中取出關(guān)節(jié)滑液，對(duì)比分析后發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)滑液中IL-6和IL-8的含量顯著高于初次置換術(shù)時(shí)測(cè)定的含量；Landqraeber等[32]通過(guò)測(cè)定β-半乳糖苷酶(senescence-associated β-galactosidase, SA-β-Gal)的指標(biāo)來(lái)評(píng)估巨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的衰老程度(SA-β-Gal是一種溶酶體酶，隨著細(xì)胞的衰老其活性會(huì)逐步升高，pH6.0時(shí)酶活性最高，是目前評(píng)價(jià)細(xì)胞衰老的重要指標(biāo)之一)，他們通過(guò)SA-β-Gal與聚乙烯碎片的關(guān)聯(lián)程度的研究，認(rèn)為磨損微粒誘導(dǎo)的細(xì)胞DNA損傷是早期衰老的原因之一。Flecher等[33]分別對(duì)來(lái)自關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體松動(dòng)和原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎的兩組病人關(guān)節(jié)滑液進(jìn)行分析研究后發(fā)現(xiàn)，假體松動(dòng)組的TNF-α有5倍的增幅，在骨關(guān)節(jié)炎組IL-10有14倍的增幅，且體液和松動(dòng)關(guān)節(jié)提取的滑液中 TNF-α /IL-10比值升高，得出TNF-α是引起松動(dòng)的重要炎癥因子的推論；Dasa等[34]采用分組對(duì)照的方式，分別測(cè)定表現(xiàn)出骨質(zhì)疏松的膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后無(wú)菌性松動(dòng)患者、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑液，發(fā)現(xiàn)在前者中單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)的濃度顯著升高，故認(rèn)為MCP-1有機(jī)會(huì)成為診斷全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的無(wú)菌性松動(dòng)早期癥狀的標(biāo)志物。

3.4核因子κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)/RANK配體(RANK ligand, RANKL)/骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)系統(tǒng) 由RANK、RANKL和OPG組成的RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)是近年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。OPG是1997年由美國(guó)Amgen公司研究小組[35]在研究大鼠的小腸cDNA文庫(kù)時(shí)發(fā)現(xiàn)的一種新的糖蛋白，根據(jù)其具有增加骨密度的功能和抑制破骨細(xì)胞分化的作用命名為骨保護(hù)素。在OPG被發(fā)現(xiàn)以后，研究者們應(yīng)用OPG作為探針篩選OPG的結(jié)合蛋白，命名為OPGL[36]，其與先前發(fā)現(xiàn)的RANKL為同一物質(zhì)，2000年美國(guó)骨礦研究學(xué)會(huì)將其統(tǒng)一命名為RANKL。RANK屬于腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor, TNFR)超家族成員，是由616個(gè)氨基酸組成的跨膜蛋白，Nakagawa等[37]從小鼠巨噬細(xì)胞樣破骨細(xì)胞前體細(xì)胞中克隆出的與調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞功能相關(guān)的破骨細(xì)胞分化因子受體并證明其就是RANK。RANKL在骨髓基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞和活化的T淋巴細(xì)胞以蛋白質(zhì)形式表達(dá)，RANK是由樹(shù)突細(xì)胞、破骨細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞表達(dá)的跨膜受體，RANKL和RANK在骨髓和周?chē)簝?nèi)相結(jié)合后，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，促進(jìn)了破骨細(xì)胞生長(zhǎng)。Sobacchi等[38]發(fā)現(xiàn)將小鼠的RANKL基因敲除后出現(xiàn)了廣泛骨硬化、生長(zhǎng)停滯和缺乏成熟破骨細(xì)胞的癥狀，使用RANKL后癥狀得到了改善；Veigl等[39]通過(guò)觀測(cè)59例病患中的RANKL陽(yáng)性組發(fā)現(xiàn)，RANKL只在含有大量磨損微粒的人工關(guān)節(jié)周?chē)M織中大量表達(dá)。Boyce等[40]在對(duì)OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析后認(rèn)為，因此，OPG的主要功能是通過(guò)與RANK競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANKL抑制破骨細(xì)胞的分化，抑制成熟破骨細(xì)胞的骨吸收活性，并且能誘導(dǎo)成熟的破骨細(xì)胞凋亡。因此，OPG、RANKL和RANK是破骨細(xì)胞分化成熟過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)因子，它們之間的比例介導(dǎo)破骨細(xì)胞的生成并維持其功能[41]。

4 其它因素

無(wú)菌性松動(dòng)發(fā)生的病因?qū)W因素除了上述列舉的3個(gè)因素之外，還可能與其它因素有關(guān)：(1)年齡因素：無(wú)菌性松動(dòng)重要影響因素。臨床觀測(cè)到隨著年齡的增大而骨質(zhì)疏松越來(lái)越嚴(yán)重，骨與假體或骨與骨水泥之間的固定作用相應(yīng)減弱，會(huì)造成無(wú)菌性松動(dòng)的形成；(2)性別因素：無(wú)菌性松動(dòng)可能影響因素。眾所周知，性別不同會(huì)對(duì)骨的生長(zhǎng)、發(fā)育及衰老等產(chǎn)生影響；此外，還有學(xué)者在無(wú)菌性松動(dòng)研究中也得出了不同性別存在差異的結(jié)論，如Bachmann等[42]通過(guò)對(duì)GNAS1 T393C的多態(tài)性與早期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后無(wú)菌性松動(dòng)的關(guān)系進(jìn)行研究，白種人的GNAS1 T393C具有多態(tài)性(基因型為純合子TT、CC，雜合子TC)，影響無(wú)菌性松動(dòng)的時(shí)間和中位時(shí)間：女性病人中TT基因型具有更長(zhǎng)的時(shí)間，而男性中TT基因型攜帶者卻有著相反的結(jié)論，即時(shí)間變短。經(jīng)過(guò)多變量分析發(fā)現(xiàn)，TC基因型病人和CC基因型的病人對(duì)于無(wú)菌性松動(dòng)則有著較低的風(fēng)險(xiǎn)患病，故認(rèn)為T(mén)393C是在無(wú)菌性松動(dòng)發(fā)生過(guò)程中存在一個(gè)與性別相關(guān)的獨(dú)立性因素；(3)肥胖因素：無(wú)菌性松動(dòng)影響因素之一。王萬(wàn)勝等[43]通過(guò)對(duì)34例髖關(guān)節(jié)翻修和171例未翻修患者的對(duì)照發(fā)現(xiàn)，翻修組置換前體重、體重指數(shù)與隨訪時(shí)體重、體重指數(shù)均高于對(duì)照組；(4)吸煙也是影響無(wú)菌性松動(dòng)過(guò)程的一個(gè)因素，Meldrum等[44]對(duì)147例髖關(guān)節(jié)置換的患者用多變量分析法進(jìn)行回顧性研究后發(fā)現(xiàn)，吸煙病人的松動(dòng)發(fā)生率比不吸煙病人高出了4.5倍。

綜上所述，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體無(wú)菌性松動(dòng)的病因?qū)W因素是多樣的、復(fù)雜的，其中磨損微粒可引起巨噬細(xì)胞的趨化和吞噬，造成骨溶解的發(fā)生和界膜組織的形成，引起相關(guān)炎癥介質(zhì)的釋放。因此，通常情況下，磨損微粒與炎癥反應(yīng)的因素是無(wú)菌性松動(dòng)發(fā)生過(guò)程中的主要因素。針對(duì)這些病因?qū)W因素，通過(guò)規(guī)范臨床技術(shù)操作，并使用更新型的材料進(jìn)行關(guān)節(jié)置換，且在置換術(shù)后給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委煹龋捎行Ы档腿斯りP(guān)節(jié)置換術(shù)后無(wú)菌性松動(dòng)的發(fā)生率。可以預(yù)見(jiàn)，隨著醫(yī)療技術(shù)水平不斷進(jìn)步以及患者對(duì)生存質(zhì)量要求的提高，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)將會(huì)得到更多的臨床應(yīng)用，所以，針對(duì)關(guān)節(jié)置換術(shù)后無(wú)菌性松動(dòng)發(fā)生機(jī)制和臨床診治的深入研究是十分必要的。

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Advancesinetiologyofasepticloosening

LU Fan1, WANG Jing1, QI Ren-bin2

(1DepartmentofOrthopedics,theFirstAffiliatedHospital,2DepartmentofPathophysiology,SchoolofMedicine,
LaboratoryofPathophysiologyofStateAdministrationofTraditionalChineseMedicine,JinanUniversity,
Guangzhou510632,China.E-mail:twjing@jnu.edu.cn)

Artificial joint replacement is an important operation to treat end-stage joint diseases. However, aseptic loosening after artificial joint replacement is the main cause of joint renovation. In this paper, we review the etiological factors of aseptic loosening after artificial joint replacement and analyze the pathogenesis of this process. Four factors of aseptic loosening are included: prosthesis material and installation, mechanical factor, wear particle and inflammation, and other possible factors. These etiological factors are analyzed and summarized in order to provide reference for the diagnosis and treatment.

無(wú)菌性松動(dòng)； 病因?qū)W； 機(jī)制

Aseptic loosening; Etiology; Mechanism

R363.1

A

1000- 4718(2013)09- 1718- 07

2013- 07- 19

2013- 08- 23

中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)資金資助項(xiàng)目(No. 21612429)

△通訊作者 Tel： 020-38688548; E-mail: twjing@jnu.edu.cn

10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.09.033