抗凝藥物的發展方向

朱春玲

血栓(thrombus)是血成分在循環血液中凝聚后所形成的一種半固體凝塊。血栓的形成可導致急性心肌梗死、中風、肺栓塞等心、腦、肺循環的疾患,威脅人們的生命,其發病率和死亡率在中老年中占有相當大的比例。抗凝療法是一種阻止血液凝固,防治血栓栓塞疾病的方法。影響凝血酶和凝血因子形成,用于抗凝療法的藥物即為抗凝藥,其中最常用的是肝素和口服抗凝劑。抗凝藥物防治心腦血管疾病的醫療價值和經濟效益近年來都在穩步增長,此外,一些抗凝藥物還可用于血液透析、小兒輸血、體外循環和血液化驗等的抗凝以防止纖維蛋白原和凝血因子的耗竭［1］。作者簡要介紹有關抗凝藥近年來的研究開發概況和發展方向。

1 肝素類

1.1 普通肝素(heparin) 肝素的抗凝作用是通過激活抗凝血酶Ⅲ(ATm)的作用完成的,肝素作為經典的抗凝劑應用已久,從發現至今有80余年,30年代作為一種抗凝藥物開始廣泛用于臨床。但是肝素有一些明顯的不良反應如較嚴重的出血、生物利用度低、個體差異大、易誘發血小板減少癥等,這些不良反應嚴重制約了肝素的使用。總之肝素作為一傳統抗凝藥,其價廉療效確切,可從多方面改造降低不良反應,提高其應用范圍。

1.2 低分子肝素(LMWH) 低分子肝素是將肝素經酶解或化學降解作用而制備的,分子量一般為4000~6000,而普通肝素分子量一般為15000［2］。低分子肝素的研究與臨床應用證實其能較好地克服普通肝素的一些不良反應,顯示出良好的臨床使用前景。與普通肝素相比,LMWH抗Xa/Ⅱa的比值高,出血危險低。由于LMWH與血漿蛋白、其質蛋白和血小板的結合低,故生物利用度較高,臨床上容易預測抗凝效應,確定用藥劑量。

2 口服抗凝劑(香豆素與茚二酮類)

茚二酮類藥物可引起嚴重過敏反應,現已少用。屬前一類的制劑有華法令、新雙香豆素及藻酸雙酯鈉等［3］。目前對華法令治心血管疾病的研究較多。口服抗凝藥是防治心源勝栓塞腦卒中的重要方法。華法令對有上述危險因素的房顫患者的缺血性腦卒中預防效果較好,但致老年患者腦溢血的危險性也較大,因此有必要開發研究適用于老年人的更為安全有效的抗凝藥。

3 抗凝血酶(antithrombin-Ⅲ,AT-Ⅲ)

AT－Ⅲ主要由肝臟合成,可直接抑制凝血酶因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa及Ⅻa等凝血因子,是凝血過程的重要抑制物［4］。近年來,濃縮抗凝血酶制劑已從正常人血漿中成功制備并逐漸應用于臨床［5］。抗凝血酶制劑除具一般抗凝劑作用外,還可治療遺齡錐抗凝血酶缺乏癥等。作為一種強抗凝劑,其監測方法簡單,劑量容易掌握,出血等不良反應小,是極具潛力的抗凝藥物,具有廣闊的應用前景。

4 非肝素糖受聚糖類抗凝劑

4.1 硫酸皮膚素MF701 MF701是Mediolanum公司開發的一種天然源氨基葡聚糖；可增強專門抑制凝血酶的肝素輔助因子Ⅱ的作用。意大利Perugia大學醫院的一項包括126名髖骨骨折患者的研究首次提供了這種藥物抗血栓形成安全有效的證據［1］。它有一點優于其它有效抗血栓形成藥,即未任何明顯的誘導出血作用。MF701作為一種較為安全的抗凝藥,有一定的開發前景。

4.2 Danaparoid Sodium(商 品 名 Orgaran)Orgaran是一種與肝素成分不同的類肝素,系從豬腸黏膜中提取,成分為硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素及少較低分子量肝素,其抗因子Xa作用比抗凝血酶作用更大,在標準劑量下其引起出血的并發癥可能較少。1992年首次在荷蘭上市,1993年8月在英國上市［6］。目前國內有關研制Orgaran的報道較少,可考慮對其進行研究開發。

5 其它抗凝劑

5.1 水蛭素(Hirudin) 早在1881年就發現了水蛭素,70年代初確定水蛭素是凝血酶的特異性抑制劑,80年代確定了水蛭素的氨基酸順序。直到近年來通過基因工程技術獲得較大量的重組水蛭素,使水蛭素的開發研究得到了迅速發展。與肝素相比,水蛭素具有以下優點：①抑制凝血酶Ⅲ作為輔助因子,可在缺乏抗凝血酶Ⅲ的病人中使用；②不被肝素的蛋白結合；③有效濃度比肝素低；④對流動相和結合于血栓上的凝血酶都可抑制；⑤出血不良反應小,且無過敏反應和免疫原性,無毒性反應。

5.2 蛋白C(Protein C) 蛋白C是70年代發現的,是存在于人及動物血漿中由肝臟合成的一種蛋白質。血液中的蛋白C通常是以無活性的前體存在,受到某些因子的激活后,轉成有活性的蛋白C,其最主要的生物學活性是抗凝作用。蛋白C有望成為一類新型抗凝藥,但還需對蛋白C進行化學修飾工作以提高其穩定性及延長作用時間。

6 討論

縱觀抗凝藥物的發展史,今后抗凝藥物的研究方向應定位于療效明確、具抗凝作用的同時可避免引發血小板減小、影響凝血因子等不良反應、生物利用度高、成本低的一類藥物的開發。近二十年,國內外對抗凝藥的研究開發十分活躍,進展也很迅速,但就此類藥物開發的深度、廣度和速度而言,我國的開發水平還處于相對落后階段。對國內抗凝血藥的開發,提出以下建議：①開發新藥應著重考慮填補國內空白,并加強信息交流,避免重復工作；②對許多療效明確的老藥可通過化學結構修飾、提取方法改進以減小不良反應、節省原材料；③從藥劑學方法上考慮對某些抗凝藥改進劑型,提高生物利用度,增大適用范圍。

［1］殷倪,許白.抗血栓藥物的研究進展.中國醫藥情報,1995,1(3):153.

［2］賀全仁,姚銀秀.缺血性腦血管病的抗血栓治療研究進展.中國臨床藥理學雜志,1996,12(4):236.

［3］趙維蒞.抗凝血酶制劑的臨床應用.國外醫學輸血及血液分冊,1999,22(2):90.