腺苷蛋氨酸聯合異甘草酸鎂治療藥物性膽汁淤積性肝病療效分析

趙淑芳 解占峰 孫彥峰 孟利軍

腺苷蛋氨酸聯合異甘草酸鎂治療藥物性膽汁淤積性肝病療效分析

趙淑芳 解占峰 孫彥峰 孟利軍

目的 觀察腺苷蛋氨酸聯合異甘草酸鎂治療藥物性膽汁淤積性肝病的療效。方法將58例藥物性膽汁淤積性肝病隨機分為治療組和對照組，均予綜合保肝治療，同時應用異甘草酸鎂，治療組加用腺苷蛋氨酸治療，兩組療程均為4周。結果治療組與對照組總有效率比較和顯效率比較差異均有統計學意義(P＜0.05)。治療組治療后ALT、TBIL、GGT、ALP、TBA均低于對照組(P＜0.05)，且治療組血清總膽紅素、膽汁酸恢復顯著優于對照組(P＜0.01)。結論腺苷蛋氨酸聯合異甘草酸鎂可快速、安全、有效地治療藥物性膽汁淤積性肝病。

腺苷蛋氨酸;異甘草酸鎂;藥物性膽汁淤積性肝病

藥物性肝病是由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損害或肝臟對藥物及代謝產物的過敏反應所致的疾病。隨著各新藥的廣泛應用以及多種藥物聯合應用的增多，藥物性肝病的發病率逐年增加，其中藥物性膽汁淤積性肝病黃疸遷延，在停用損肝藥物后黃疸仍可持續數月甚至1年以上，少數病例甚至可發展為繼發性膽汁性肝硬化［1］。我們應用腺苷蛋氨酸聯合異甘草酸鎂治療藥物性膽汁淤積性肝病，現將療效對比分析報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2008年6月至2011年10月收治的藥物性膽汁淤積性肝病住院患者58例，其中抗結核藥所致15例，腫瘤化學治療藥13例，非甾體消炎藥10例，抗生素8例，中草藥7例，降血糖藥2例，抗驚厥及抗抑郁藥2例，抗甲狀腺藥1例。隨機分為兩組，治療組30例，男14例，女16例，平均年齡(49±12)歲，對照組28例，男15例，女13例，平均年齡(50±14)歲。兩組在年齡、性別、臨床癥狀及肝功能檢查方面均無統計學差異。

1.2 診斷標準 按照Maria藥物性肝損害的(1997年)診斷標準［2］，58例患者均符合藥物性肝損害的診斷，并在此基礎上符合Za-kim分類標準［3］，堿性磷酸酶(ALP)高于2倍正常值上限，即ALP＞2 uLN或R值(R為ALT/ULN與ALP/ULN的比值)≤2。

1.3 治療方法 所有患者一經確診，立即停用損傷肝臟的藥物，給予臥床休息，低脂飲食，靜脈應用維生素、肌苷、還原型谷胱甘肽保肝治療，治療組加用腺苷蛋氨酸(思美泰雅培制藥批號:39 S168E03)1000 mg加入10%葡萄糖250 ml靜脈滴注，1次/d，異甘草酸鎂(江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H20051942)100 mg，加入10%萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d;對照組應用異甘草酸鎂(江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H20051942)100 mg，加入10%萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d;療程均為4周。4周后評價療效。

1.4 觀察內容 治療前后觀察臨床癥狀(納差、乏力、惡心、嘔吐、厭油、腹痛、腹脹、尿黃、皮膚及鞏膜黃染等)和抽血測定肝功能(ALT、TBIL、ALP、GGT、TBA)變化情況，同時觀察藥物可能發生的不良反應。

1.5 療效評定 顯效:臨床癥狀完全消失或明顯改善，ALT、TBIL、ALP、GGT、TBA降至正常;有效:臨床癥狀好轉，肝功能指標較治療前下降＞50%，并低于正常值上限2倍以下;無效:癥狀和體征無改善，肝功能指標改善不明顯或病情加重。總有效率=顯效率+有效率。

1.6 統計學方法 應用SPSS 12.0軟件進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后肝功能變化 治療組治療后ALT、TBIL、GGT、ALP、TBA改善情況優于對照組(P＜0.05或P＜0.0l，見表1)。

2.2 療效比較 治療組總有效率為90.0%，對照組為67.9%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=5.38，P＜0.05)，并且兩組的顯效率比較更差異有統計學意義(χ2=6.62，P＜0.01，見表2)。

表1 兩組患者治療前后肝功能比較(±s)

表1 兩組患者治療前后肝功能比較(±s)

注:兩組治療前后比較TBIL t=2.89，P＜0.01;GGT t=2.05，P＜0.05;ALP t=1.96，P＜0.05;TBA t=2.69，P＜0.01

分組 例數 ALT(U/L) TBIL(umol/L) GGT(U/L) ALP(U/L) TBA(umol/L)治療組 30例 治療前 536.6±202.7 186.9±84.0 451.3±82.3 252.3±132.6 132.6±80.1治療后 61.3±25.1 40.3±23.5 93.9±53.2 89.4±65.3 36.1±20.4對照組 28例 治療前 528.3±224.6 189.1±76.2 449.7±79.8 248.7±130.3 129.7±83.2治療后 89.4±48.9 120.6±58.9 170.6±63.1 162.7±86.379.6±59.8

表2 兩組患者治療后臨床療效比較(例，%)

2.3 顯效平均時間比較 治療組(8.6±6.1)d，對照組為(23.4±8.1)d，治療組顯效所需時間明顯短于對照組(t= l0.15，P＜0.01)。

2.4 不良反應 對照組有2例患者出現頭暈、頭痛，減慢滴注速度，都能在2 h后緩解。1例出現低鉀并輕度水腫，對癥治療后好轉。

3 討論

隨著臨床用藥種類的增多，可引起藥物性肝損害的藥物也越來越多，占所有藥物損害病例的10%～15%［4］。可引起藥物性肝損害的藥物主要有抗結核藥、腫瘤化學治療藥、解熱鎮痛抗炎藥、鎮靜催眠藥、抗寄生蟲藥以及某些抗菌藥和激素類藥物等。藥物引起的肝損害可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型及混合型，其中大約20% ～25%為膽汁淤積型［5］，臨床上以黃疸、皮膚瘙癢、血清堿性磷酸酶升高為主要特征，也有患者類似急性膽道梗阻的表現，出現急性腹痛和發熱。

藥物性肝損害時，腺苷蛋氨酸出現代謝異常，肝臟合成和供應減少，轉甲基化作用和轉巰基作用障礙，引起肝細胞膜流動性下降，膽汁分泌減少，造成經膽汁排泄的物質在血液中積聚，臨床表現一系列綜合征及肝功能異常。腺苷蛋氨酸作為人體細胞最主要的甲基供體，在磷脂合成中起重要作用，通過使細胞質膜磷脂甲基化而調節肝細胞膜的流動性，有利于膽汁的排泄，而且通過轉巰基作用促進解毒過程巰化物的合成，改善膽汁酸代謝系統的解毒功能;腺苷蛋氨酸是谷胱甘肽合成和運轉過程中的依賴性物質，對于谷胱甘肽的穩定起著重要的作用，從而提高肝細胞的解毒功能，只要肝內腺苷蛋氨酸的生物利用度在在正常范圍內，就有助于改善肝內膽紅素代謝，緩解膽汁淤積，減輕患者黃疸及肝功能損害［6］;腺苷蛋氨酸能明顯增強細胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性進而改善肝細胞功能，促進膽汁分泌和流動，預防膽汁淤積的發生;另外，腫瘤壞死因子(TNF)與肝細胞壞死有密切關系，腺苷蛋氨酸還可能抑制腫瘤壞死因子(TNF-a)的表達，從而降低血清TNF水平，減輕肝內膽汁淤積和細胞損害程度［7，8］。

異甘草酸鎂是從天然植物甘草中提取的甘草酸，經過堿催化異構化后成鹽精制而得，藥理實驗證明，異甘草酸鎂對四氯化碳、D-氨基半乳糖及硫代乙酰胺引起的血清ALT、AST升高有明顯的降低作用，還能顯著減輕D-氨基半乳糖對肝臟的形態損傷和改善免疫因子對肝臟形態的慢性損傷，異甘草酸鎂具有較強的抗炎、保護肝細胞及改善肝功能的作用［9］，動物實驗研究表明，異甘草酸鎂(18a-異構體)較其天然異構體(18b型)甘草酸在保護肝細胞膜、抗炎、免疫調節等方面更為有效［10］。此外，異甘草酸鎂還具有預防纖維化和類固醇樣作用，它不僅可降低轉氨酶，而且對肝組織損害也有改善作用。

腺苷蛋氨酸治療藥物性肝損害臨床已有報道，聯合異甘草酸鎂治療藥物性膽汁淤積性肝病的報道尚不多見，通過本研究顯示，應用腺苷蛋氨酸聯合異甘草酸鎂治療藥物性膽汁淤積性肝病30例，具有協同作用，總有效率90%，優于單獨使用異甘草酸鎂組，且顯效率更有顯著性差異;對臨床癥狀的改善和降低ALT、TBIL、GGT、ALP、TBA方面，也優于單獨使用異甘草酸鎂組，特別是血清TBIL、TBA恢復明顯，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.01)，且不良反應少。

本研究表明:早期聯合應用腺苷蛋氨酸、異甘草酸鎂治療藥物性膽汁淤積性肝病，可縮短病程，減少因此對肝臟造成的慢性持久性損害，二者聯合使用用藥安全，無明顯毒性不良反應，值得臨床推廣。

［1］ 趙龍風.肝病的現代診斷與治療．中國醫藥科技出版社，2001:409．

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［6］ 衛生部.《中藥新藥臨床研究指導原則》慢性膽道感染、膽石病西醫診斷標準.河北中醫，2010，32:1278-1279．

［7］ 楮燕君.腺苷蛋氨酸治療藥物性肝炎19例.世界華人消化雜志，2001，9:1344-1345．

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458000河南鶴壁煤業集團總醫院消化內科