急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病變機(jī)制及其中醫(yī)治療研究進(jìn)展※

陸啟峰 李天資 梁 峰 趙艷英 陸榮臻 李近都

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病變機(jī)制及其中醫(yī)治療研究進(jìn)展※

陸啟峰 李天資 梁 峰 趙艷英 陸榮臻 李近都

有機(jī)磷農(nóng)藥中毒；發(fā)病機(jī)制；細(xì)胞炎癥因子；中醫(yī)藥治療；研究進(jìn)展

急性有機(jī)磷中毒(Acute organophosphoms pesticide poisoning, AOPP)通常指有機(jī)磷類藥物經(jīng)消化、呼吸或皮膚等進(jìn)入人體，抑制其乙酰膽堿酯酶(Acetylcho linesterase, AChE)引起的病理病化，其病死率與受中毒藥物的種類、劑量、時(shí)間長短等因素有關(guān)，重度中毒患者致死致殘率高[1]，對(duì)重度AOPP發(fā)病機(jī)制的深入探討以及探索更有效的治療方法仍然是目前臨床研究的熱點(diǎn)，目前炎癥機(jī)制作用及其早期干預(yù)炎癥反應(yīng)措施對(duì)重度AOPP的治療嘗試倍受關(guān)注，現(xiàn)綜述如下。

1 細(xì)胞炎癥因子在重度AOPP發(fā)病機(jī)制中的作用

炎癥因子指參與炎癥反應(yīng)的各種細(xì)胞因子，近年的研究發(fā)現(xiàn)，全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)、多器官功能障礙綜合征(MODS)或多器官功能衰竭(MOF)的重要病因是致病因素通過炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的過度釋放所致，目前認(rèn)為SIRS向MODS轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵原因是細(xì)胞因子的失控性釋放，是機(jī)體失控的過度放大且造成自身損害的炎癥反應(yīng)。在炎癥細(xì)胞因子中，起主要作用的是腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等。IL-6是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的具有重要生物活性的細(xì)胞因子，IL-6能誘導(dǎo)B細(xì)胞分化和產(chǎn)生抗體，并誘導(dǎo)T細(xì)胞活化增殖、分化，參與機(jī)體的免疫應(yīng)答，是炎性反應(yīng)的促發(fā)劑。TNF-α是炎癥反應(yīng)過程中出現(xiàn)最早、最重要的炎性介質(zhì)，能激活中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，使血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，調(diào)節(jié)其他組織代謝活性并促使其他細(xì)胞因子的合成和釋放。TNF-α、IL-6與急性中毒中SIRS的病變與轉(zhuǎn)歸的關(guān)系日益受到人們關(guān)注。目前認(rèn)為TNF-α可誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6，而IL-6不僅增強(qiáng)TNF-α的有害作用，還可誘導(dǎo)肝臟合成C-反應(yīng)蛋白（CPR），加速急性期時(shí)相關(guān)蛋白的產(chǎn)生，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AOPP患者其IL-6和TNF-α可刺激CPR等炎癥介質(zhì)的分泌增加，出現(xiàn)細(xì)胞因子反應(yīng)逐級(jí)放大的瀑布效應(yīng)，引起SIRS，并在早期直接促進(jìn)MOF發(fā)生。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，AOPP患者血清中IL-6、IL-10及TNF-α水平均升高，而AOPP并發(fā)MODS患者中IL-6及TNF-α升高更為顯著。早期干預(yù)炎癥反應(yīng)可以抑制AOPP發(fā)展成MODS，而采取清除、抑制炎性細(xì)胞因子的治療措施不失為重度AOPP搶救治療的有效途徑。

2 對(duì)重癥AOPP細(xì)胞炎癥因子的干預(yù)治療現(xiàn)狀

AOPP患者重要臟器在大量乙酰膽堿（Ach）作用下功能受損，引起體內(nèi)細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì)的釋放控制失調(diào)，導(dǎo)致SIRS。張?zhí)煸龅萚2]發(fā)現(xiàn)配合使用烏司他丁治療可使AOPP患者血清TNF-α及IL-6水平降低，減少M(fèi)ODS的發(fā)生，并降低重度AOPP的死亡率。血液灌流（HP）是將患者血液引入裝有固態(tài)吸附劑的灌流器中，以清除某些外源性或內(nèi)源性毒素，并將凈化了的血液輸回體內(nèi)的一種治療方法。重癥AOPP多為經(jīng)消化道中毒，而有機(jī)磷脂溶性強(qiáng)，吸收后與血漿蛋白結(jié)合率高，體內(nèi)分布容積大，是HP的適應(yīng)癥。張莉等[3]觀察發(fā)現(xiàn)，早期多次進(jìn)行HP可明顯縮短患者膽堿酯酶活力恢復(fù)時(shí)間、顯著減少阿托品用量和住院時(shí)間減少，還可有效降低患者TNF-α、IL-6過高的水平和中間綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生率，說明HP對(duì)重度AOPP患者臟器損害有保護(hù)作用。

3 中藥治療重癥AOPP理論基礎(chǔ)

中醫(yī)理論認(rèn)為，口服農(nóng)藥中毒是熱毒之藥入胃，侵蝕灼傷胃膜，絡(luò)傷血溢，迫血妄行，瘀血內(nèi)停，新血不能歸經(jīng)而外溢，終至臟腑功能衰竭，甚至危及生命[4]。藥理學(xué)研究表明：甘草能緩解胃腸平滑肌痙攣，抑制胃酸分泌，有一定的解毒作用；藿香對(duì)胃腸有解痙防腐作用。在急性重癥復(fù)合性AOPP治療時(shí)使用蒼術(shù)、薏米、藿香、佩蘭、土茯苓、清半夏、人參、炮附子、黃芪、石菖蒲、遠(yuǎn)志、煅龍骨、生甘草等藥可祛濕化痰，健脾和胃，益氣通陽，開竅醒神，切中AOPP病機(jī)[5,6]。最近資料顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)AOPP患者采用中藥解毒三聯(lián)序貫療法洗胃治療療效顯著，說明該療法能有效清除胃黏膜皺襞中殘留、反流的毒物及胃腸再分泌的增毒型毒物，最大限度地降低毒物吸收，有效避免AOPP的反跳[7]。大黃是傳統(tǒng)的中草藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》謂：“大黃可蕩滌胃腸，攻下瀉火，清熱解毒，推陳致新，安和五臟”。其味苦寒，攻積導(dǎo)滯、瀉熱通便，有蕩滌胃腸邪熱積滯、推陳致新、逐瘀通經(jīng)、涼血通腑、清泄?jié)駸嶂В夷芄ツ苁兀卸灸芙猓袩崮転a，有滯能消，有阻能通，出血能止，瘀濁能排，可辨證配伍對(duì)AOPP患者進(jìn)行搶救治療[8]。藥理研究證實(shí)，大黃的主要化學(xué)成分是大黃酚、大黃酸等蒽醌衍生物，能刺激腸道黏膜反射性地增強(qiáng)腸道的蠕動(dòng)而導(dǎo)瀉，其直接作用于腸道平滑肌，不被阿托品等藥物所阻斷，還有研究認(rèn)為，大黃能明顯促進(jìn)膽囊收縮，促進(jìn)膽汁排泄等作用，可有效減少毒物的腸-肝循環(huán)[9]。有研究表明大黃可以促進(jìn)AOPP患者胃腸道黏膜皺壁中殘留毒物的排泄，截?cái)辔改c-血及腸-肝循環(huán)，對(duì)抗阿托品的胃腸副作用，可用于替代導(dǎo)瀉劑[10]。AOPP的中醫(yī)辨證為“陽明腑實(shí)證”，在治療上宜通腑瀉熱，攻積導(dǎo)滯。正與病機(jī)相合，故能取效。同時(shí)大黃具有清除氧自由基，減少中毒時(shí)炎性因子生成，降低炎性因子所致MODS發(fā)生[11]。有資料顯示，大黃能使血漿及肝組織內(nèi)TNF-a的水平降低，并可中和LPS增加機(jī)體的新陳代謝，使氣血流暢，臟腑功能活動(dòng)正常，逆轉(zhuǎn)其MODS的病理過程，從而降低MODS的發(fā)生率[12]。于HP術(shù)前應(yīng)用大黃還可防止HP治療過程中對(duì)血液的干擾再度促發(fā)炎癥反應(yīng)[13]。綜上所述，中藥對(duì)AOPP治療已經(jīng)積累了一些經(jīng)驗(yàn)，但在適應(yīng)癥、禁忌癥、用法、用量及其注意事項(xiàng)等許多方面還有待臨床更多的探討。

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