對彌漫大B細胞淋巴瘤分型進展及預后的研究

王健紅 白慶咸

第四軍醫大學西京醫院血液內科，陜西西安 710032

非霍奇金淋巴瘤(NHL)分為：B細胞性、T細胞性和NK細胞性三大類，彌漫大B細胞淋巴瘤在非霍奇金淋巴瘤中占30%，是最常見的一種細胞淋巴瘤。隨著細胞遺傳學和分子生物學的發展，對于彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）有了以下分類：DLBCL、NOS、特殊亞型和獨立疾病，因此，以下對DLBCL的研究進行總的概述。

1 對DLBCL分類進展的研究

1.1 DLBCL差異與類型劃分

認識DLBCL差異和準確類型有助于臨床最佳治療的方案和預測患者的預后。在DLBCL中NOS DLBCL，NOS各類腫瘤形態學上的差異并不能準確地反映腫瘤的生物學特性。對DL-BCL治療，主要用含有蒽環類藥物的化療方案使DLBCL變成潛在可治愈性疾病,雖多數患者對初始化療方案有反應,但是只有約半數的患者可被治愈。

①一般臨床特點。該組病例以40歲以上的中老年人發病最多,中位發病年齡55歲,男女比例2.21∶1。發病部位以原發淋巴結最為常見(66例,60.6%),結外發病部位以胃腸道最為多見(20例,18.3%)，但具體通過臨床表明，60歲以下的患者中,根據年齡校正的預后模型包括分期、LDH水平和PS，EBV陽性DLBCL占9.4%（47/500）、原發中樞神經系統DLBCL占4.4%。

②60歲男性好發原發中樞神經系統DLBCL。該類型患者顱外受累罕見，僅不足7%的患者最終波及全身或顱外復發，患者很少死于顱外病變。未經治療的患者中位生存期約1.5個月，綜合治療的患者5年OS約25%～42%，預后較其他類型的NHL差。

③中老年女性好發原發性皮膚DLBCL。由形態一致的中心母細胞和免疫母細胞為主（≥80%）融合成片，彌漫浸潤，常侵及到皮下組織。常常強表達bcl-2、MUM1和FOXP1，bcl-2陽性和陰性的患者預后相同，5年生存率為60%～70%左右。同時區別高危與低危患者有重要的治療意義，常規化療方案對高危患者不敏感,而低危患者較為敏感,使用研究性方案會增加治療相關毒性。此外，識別不同的危險組也有助于解釋和設計臨床試驗。

1.2 DLBCL的獨立疾病

不良預后DLBCL有多種定義，不管如何定義，總有一些患者經標準治療后療效不理想，起源以及臨床上還是存在明顯的差異，同時這些差異可以被醫師識別以及應用于臨床，不同的類別在新的研究中將其成為一種獨立的疾病。

主要有：老年EBV陽性DLBCL、伴慢性炎癥的DLBCL、淋巴瘤樣肉芽腫病(LYG)、漿母細胞性淋巴瘤(PBL)和原發性滲出性淋巴瘤(PEL)等均與EBV感染相關，其中PBL和PEL還分別伴有人類免疫缺陷病毒(HIV)和HHV8感染，HHV8感染相關的多中心型Castleman病(MCD)在疾病進展過程中，尤其合并HIV感染時，可導致DLBCL發生，起源于分泌IgM、無IgG體細胞超突變的初生漿細胞，而不同于其他類型的DLBCL。

原發于中樞神經系統的DLBCL(CNS DLBCL)和原發性皮膚DLBCL，腿型在2008年分類中被列為特殊的DLBCL亞型，這是因二者均有其特殊的臨床表現(前者好發于老年男性；后者主要累及老年女性小腿)，而且形態學上雖大多以中心母細胞為主，但免疫組織化學分群絕大多數為非GCB亞群，預后較差。

8%～10%無免疫缺陷的DLBCL患者存在EBV感染，而且隨著年齡增長，EBV陽性DLBCL患者的比率增高，與EBV陰性的老年DLBCL相比，EBV陽性患者預后明顯較差。因此，在新分類中也列為特殊的DLBCL亞型。

2 對DLBCL免疫分型進展的研究

根據基因表達譜研究得到的兩個亞型，可以反應DLBCL的不同腫瘤分子生物學行為,與基因表達譜結果相比，免疫組化分型的符合率超過80%。

根據Hans：CD10、bcl-6和MUM1的標志性表達,可將DL-BCL分為GCB型和non-GCB型。臨床研究發現，GCB型和Non-GCB型患者對免疫化療具有不同的反應。特別是對于預后差的Non-GCB型，免疫化療可顯著改善患者的生存。之后隨著不斷的深入研究又在Hans分型的基礎上增加了GCET1和FOXP1兩個指標，將DLBCL分為GCB型和ABC型。臨床表明GCB型5年總體生存率明顯比ABC型高。

3 對DLBCL預后相關因素進展的研究

對患者作出DLBCL診斷的同時還需要用免疫組織化學的方法檢測瘤細胞。主要是對bcl-6蛋白的檢測，確定bcl-6蛋白組織的化學成分，為臨床醫生的判斷和預后治療提供有價值的信息，可以更好地治療。

MUM1也是干擾素調節因子之一，正常表達于漿細胞和一小部分生發中心細胞。CD10是T細胞和某些B細胞及腫瘤的標記物，我們可以通過判斷CD10和bcl-6以及MUM1的呈現性。以確定采用方法。

在Hans分類下：

CD10和bcl-6表現陰性，MUM1表現陽性、陰性，均屬于non-GCB型。MUM1陽性的表現直接影響預后反應，在采用妥昔單抗加CHOP的治療后，兩個亞群患者生存率差異明顯縮小。

生發中心B細胞標記物LMO2，利妥昔單抗治療的DLBCL中表達LMO2者預后較好。

CD5表達慢性淋巴瘤性白血病或者小淋巴細胞淋巴瘤以及套細胞淋巴瘤的瘤細胞膜上，DLBCL細胞10%表達CD5。CD5的陰性DLBCL病患預后比CD5陽性患者好。

綜上所述，DLBCL是一種高度異質性腫瘤，每一分型都可作為一獨立的疾病實體，雖然利妥昔單抗的應用改善了DLBCL患者的預后，但仍有部分患者預后不良。隨著分子生物學技術的發展和臨床治療方案的改進，相信DLBCL分類會逐漸細化，為制定個體化的治療方案提供重要依據，實施DLBCL的個體化治療。

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