3種新型長效胰島素類似物

趙 騰 肖擁軍 曹春來 彭 韙▲

1.遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)/貴州省免疫學(xué)研究生教育創(chuàng)新基地，廣東珠海 519041；2.珠海聯(lián)邦制藥有限公司，廣東珠海 519041

目前我國有9 240萬成人糖尿病患者，可能已經(jīng)成為全球糖尿病患者人數(shù)最多的國家[1]，且血糖控制情況較差，整體達(dá)標(biāo)率（HbA1c≤6.5%）僅約為26.8%[2]。理想的長效胰島素應(yīng)能模擬正常人胰島素的基礎(chǔ)分泌，在注射后持續(xù)少量的釋放。目前主要的3種長效胰島素甘精胰島素（glargine）、地特胰島素（detemir）和德谷胰島素（degludec）有許多相似之處：如均有基因工程產(chǎn)生，藥效均可持續(xù)24 h且無明顯的波峰和波谷，均能模擬基礎(chǔ)胰島素分泌，但它們在分子結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制和臨床使用上又各不相同。

1 分子結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

1.1 甘精胰島素

甘精胰島素由Aventis公司研發(fā)，于2000年在美國和歐洲上市，批準(zhǔn)治療1、2型糖尿病[3]。甘精胰島素是用甘氨酸替換人胰島素A鏈第21位的門冬氨酸，并在B鏈羧基末端增加了2個精氨酸。

其長效作用機(jī)制主要是：A鏈替換的甘氨酸能更加穩(wěn)定地結(jié)合六聚體，當(dāng)注射入皮下組織后溶解度降低，產(chǎn)生沉淀、吸收緩慢，相當(dāng)于基礎(chǔ)胰島素的無峰值分泌，能夠發(fā)揮其長效降糖作用，同時在制劑中添加的鋅離子也可延長其作用時間；B鏈羧基末端的改變使甘精胰島素的等電點(diǎn)變?yōu)閜H6.7，當(dāng)其注射入皮下組織的中性環(huán)境中后，形成微沉淀物可使其吸收、分解和作用時間進(jìn)一步延長[4]。

1.2 地特胰島素

地特胰島素由Novo Nordisk公司研發(fā)，于2004年在歐洲上市，批準(zhǔn)治療2型糖尿病。地特胰島素是在人胰島素的基礎(chǔ)上，將B30位的蘇氨酸去除，在B29位的賴氨酸上增加一個肉豆蔻酸側(cè)鏈組成[5]。

其長效作用機(jī)制主要是：一方面，當(dāng)?shù)靥匾葝u素在注射入皮下組織后，該肉豆蔻酸側(cè)鏈能加快其形成六聚體的速度并使其在皮下組織的擴(kuò)散和吸收速度減慢；另一方面，當(dāng)其進(jìn)入外周血液循環(huán)后，可高密度地與白蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合（98%～99%）[6]，進(jìn)一步減緩其向靶組織和血液循環(huán)擴(kuò)散的速度[7]，從而發(fā)揮其長效降糖作用。

1.3 德谷胰島素

德谷胰島素由Novo Nordisk公司研發(fā)，于2012年10月在日本上市，批準(zhǔn)治療1、2型糖尿病。德谷胰島素是在人胰島素的基礎(chǔ)上，去掉B30位的蘇氨酸，通過1個L-γ-谷氨酸連接子，將1個16碳脂肪二酸連接B29位賴氨酸上獲得的一種超長效的基礎(chǔ)胰島素類似物[8]。這種獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)使其在注射前以穩(wěn)定的可溶性、雙六聚體形式存在于制劑中。

其長效作用機(jī)制主要是：皮下注射后，隨著制劑中苯酚的迅速彌散，德谷胰島素通過脂肪二酸側(cè)鏈自我聚集形成多六聚體，并于注射部位形成儲存庫，穩(wěn)定、持久地發(fā)揮其降糖作用；此后，鋅離子逐漸分散、多六聚體緩慢解離釋放出單體通過毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)，添加的脂肪二酸側(cè)鏈與血漿白蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合，進(jìn)一步減緩其向靶組織和血液循環(huán)擴(kuò)散的速度，以發(fā)揮其長效降糖作用[9]。

2 生產(chǎn)工藝

它們都是通過基因工程產(chǎn)生胰島素前體，并經(jīng)過后期的蛋白修飾產(chǎn)生的，但它們的生產(chǎn)菌種和蛋白修飾過程又各不相同。

2.1 甘精胰島素

甘精胰島素是由非致病的大腸埃希菌細(xì)胞分泌表達(dá)重組甘精胰島素前體，然后恢復(fù)其蛋白活性，蛋白酶酶切A、B鏈之間的C肽，經(jīng)純化等后期工藝產(chǎn)生的[10]。

2.2 地特胰島素

地特胰島素是由釀酒酵母分泌表達(dá)重組地特胰島素前體，經(jīng)酶切和14碳脂肪酸的化學(xué)修飾后獲得正確構(gòu)象的地特胰島素[11]。

2.3 德谷胰島素

德谷胰島素也由畢赤酵母分泌表達(dá)重組德谷胰島素前體，經(jīng)酶切和后期的化學(xué)修飾得到正確構(gòu)象的德谷胰島素。

3 臨床使用情況

3.1 甘精胰島素

3.1.1 藥效學(xué)特性 一項(xiàng)甘精胰島素和NPH（精蛋白鋅胰島素）的吸收對比研究表明，甘精胰島素24 h內(nèi)吸收平穩(wěn)，無峰值出現(xiàn)，NPH吸收峰出現(xiàn)在4 h左右[12]。與NPH相比，甘精胰島素對代謝的影響更低，作用持久且更加平穩(wěn)。

3.1.2 臨床作用及安全性 多種臨床試驗(yàn)表明甘精胰島素可長效平穩(wěn)的控制1型和2型糖尿病患者的血糖，且與NPH相比較，低血糖發(fā)生率更低，總胰島素用量較小，空腹血糖水平也下降更多[13]。此外Fiallo-Scharer等[14]在對一項(xiàng)兒童的試驗(yàn)中表明，分別使用混合甘精胰島素和速效胰島素類似物及甘精胰島素治療6個月后，HbA1c水平分別為（8.54±1.10）%和（8.61±1.14）%，血糖值波動范圍以及低血糖和糖尿病酮癥酸中毒事件發(fā)生率也無明顯差異；Graves等[15]在對妊娠糖尿病患者使用甘精胰島素控制血糖時，所有婦女均能成功生產(chǎn)且嬰兒均無低血糖現(xiàn)象，該研究表明，甘精胰島素可用于妊娠糖尿病。

3.2 地特胰島素

3.2.1 藥效學(xué)特性 地特胰島素注射入糖尿病患者體內(nèi)后能保持24 h穩(wěn)定一致的代謝特性，其有效持續(xù)時間是與劑量相關(guān)的，與NPH相似的使用劑量，可獲得于其相當(dāng)?shù)慕堤切Ч渥饔脮r間更長，藥效更加平穩(wěn)持久[16]。

3.2.2 臨床應(yīng)用及安全性 Hermansen等[17]對2型糖尿病患者做了為期26周的地特胰島素和低精蛋白鋅胰島素隨機(jī)平行治療。與使用低精蛋白鋅胰島素相比，使用地特胰島素患者的全部和夜間低血糖風(fēng)險分別降低47%和55%。使用地特胰島素和低精蛋白鋅胰島素平均體重分別增加1.2 kg和2.8 kg。McAdam-Marx等[18]對12 136例1型和2型糖尿病患者研究表明，使用地特胰島素和甘精胰島素HbA1c水平無顯著性差異（P＞0.05），其體重減少更少。目前關(guān)于地特胰島素的臨床試驗(yàn)均表明地特胰島素可提供穩(wěn)定的控制血糖，降低低血糖發(fā)生風(fēng)險、減少個體變異，且其體重質(zhì)量控制優(yōu)勢較甘精胰島素更強(qiáng)。

3.3 德谷胰島素

3.3.1 藥效學(xué)特性 德谷胰島素在注射入糖尿病患者體內(nèi)后其藥效學(xué)曲線在24 h內(nèi)保持平穩(wěn)，波動很小[19]，于甘精胰島素相比較，其個體內(nèi)藥效學(xué)變異性更低。

3.3.2 臨床應(yīng)用及安全性 Zinman等[20]分別使用甘精胰島素和德谷胰島素對口服降糖藥控制不佳且未用過胰島素治療的T2DM患者治療。16周后，德谷胰島素和甘精胰島素的HbA1c水平[（7.4±1.0）%、（7.2±0.9）%]和HbA1c距基線的下降值[（1.3±1.1）%、（1.5±1.1）%]相似。試驗(yàn)結(jié)束時德谷胰島素和甘精胰島素的FPG距基線的下降值[（3.6±3.3）mmol/L、（3.4±2.9）mmol/L]差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外德谷胰島素組發(fā)生低血糖的患者比例顯著低于甘精胰島素組（P＜0.05）。表明在控制血糖方面，德谷胰島素與甘精胰島素相當(dāng)，其安全性較后者更佳。

4 小結(jié)

甘精胰島素、地特胰島素、德谷胰島素和NPH相比，作用時間更長，且安全性更高，低血糖發(fā)生率更低。目前，尚未有有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明地特胰島素和德谷胰島素控制血糖的能力比甘精胰島素更強(qiáng)，但已有實(shí)驗(yàn)表明前二者的變異性和安全性較后者更佳。目前，3種長效胰島素類似物均可替代NPH，但還需對它們控制血糖的能力、藥動學(xué)、不良反應(yīng)等性質(zhì)進(jìn)行更多的研究。

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