腦梗死治療時間窗的差異與個體化研究進展

凌孟暉

近年來，社會經濟的迅猛發展使公眾生活水平得到了明顯改善，飲食結構及生活方式隨之不斷調整，加之人口老齡化進程加劇，腦梗死患病率呈增多趨勢[1]。靜脈溶栓（rtPA）療法經美國NINDS研究所于1995年證實，在發病3 h的超早期急性腦梗死治療中可獲得一定效果，超過這一時限反而會使出血危險性增加。為了避免意外情況發生，提高治療質量，臨床對治療時間窗（TTW）的研究加大了重視力度[2-3]。腦梗死屬高度個體化疾病，有關TTW個體化差異的研究目前已廣泛開展，本文就相關內容綜述如下。

1 腦循環代謝調節及腦組織缺血耐受性的差異分析

在缺血耐受性的表現上，腦細胞和腦組織間存在一定差異，腦循環代謝調節機制在不同個體間所具有不同的特征，這是造成腦梗死在不同個體間存在差異性的前提和基礎。

1.1 腦細胞和腦組織的缺血耐受性 不同的腦細胞和腦組織在對缺血的耐受性上呈差異性表現，不同患者因受損的神經細胞和腦組織在程度、類型、部位上不盡相同而呈不同狀態。此為研究個體化特征及TTW差異性的基礎[4]。與神經膠質比較，神經細胞對缺氧狀態更為敏感，于不同部位分布的神經細胞在缺氧狀態下有選擇易損性存在。在缺血耐受性方面，NO合酶陽性紋狀體神經細胞有較強的耐受性。CAI區細胞在缺血5 min后即有壞死發生，而紋狀體的中型細胞若缺血狀態持續不超過15 min則不會死亡[5]。膠質細胞和神經細胞等類型不同的細胞在短暫性全腦缺血時再灌注時間窗（RTW）存有差異，即使均為神經細胞，其部位不同、類型不同，在RTW上也呈差異性表現。

在心跳停止5 h后，人類大腦皮膚3層、5層、6層錐體細胞即會發生壞死，而小腦Purkinje細胞、CAI區錐體細胞在缺血12h內仍無明顯變化發生，直至4～5 d后才有壞死現象。故不同類型、部位的神經細胞和腦組織，除RTW存有差異外，細胞保護時間窗（CTW）也存在顯著差異，這種差異為數小時甚至數天時間不等[6-8]。

1.2 腦循環代謝調節機制分析 腦動脈灌注壓在一定范圍內波動時，維持腦細胞相對運動穩定的相關調節機制被定義為腦血流的自動調節機制。小動脈和毛細血管動脈端的平滑肌在腦動脈灌注壓降低或升高時，分別代償性擴張或收縮，以維持腦血流呈穩定狀態。不再有收縮或擴張發生的最低極點或最高極點，被定義為腦血流自動凋節閾值的下限或上限。毛細血管平滑肌和小動脈的這種反射性舒縮的特征叫作Bayliss效應[9-11]。正常人的下限具體為平均動脈壓的75%，上限為130%～140%。通常最低耐腦動脈灌注壓為30～45 mm Hg。化學調節、神經調節等機制的統一和協調對腦血流自動調節機制的實現起著決定性作用，氧分壓、腦灌注壓、二氧化碳分壓、血管因素則是重要的影響因素[12]。

腦血管通過自動調節功能維持腦血流正常穩定的能力，稱為腦循環儲備力（CCR）。神經細胞在r CBF呈輕度下降時，對循環代謝基質的攝取率呈顯著增加，以維持細胞代謝的穩定和正常，神經細胞的這種能力被定義為腦代謝儲備力。豐富的側支循環、腦代謝儲備力及CCR是構成腦循環代償保護機制的3個重要因素[13-14]。當腦灌注壓呈下降表現時，CCR和腦血管自動調節功能首先發生作用，rCBF在其超過CCR的代償閾值時呈降低表現，腦細胞在其超過腦代謝儲備力閾值時即發生代謝障礙。

1.3 缺血半暗帶 缺血半暗帶的特點為：（1）CCR基本保持正常。（2）側支殘存血流呈代償狀態，rCBF在兩閾值間。（3）可迅速向過度灌注期轉化。（4）腦代謝儲備能力有所保持。（5）膜功能大部分保持正常，腦功能基本處于可逆狀態。其有兩個發展方向，即若血流迅速得以恢復，則功能恢復正常；若血流仍下降，或缺血持續時間>30 min～1 h，則梗死灶可能擴大。對OEF、CCR、rCBF等動態變化進行評價，可了解缺血半暗帶的個體化特征和差異[15]。

2 TTW的個體化和差異性

2.1 TTW概念分析 缺血性卒中發生后，需采用有效方法使腦損傷的程度減輕，這對機體恢復起到促進作用，并使長期預后得以改善，這種治療需在一定的時間內實施，這一時間被稱為TTW。針對腦缺血發生后不同時期缺血區的生理病理變化，有多種治療手段，但變化并未按時間次序呈一成不變狀態，而是存在顛倒情況。即各種生理病理變化與其相對應的每一種療法間，有各自限定的TTW存在[16-17]。

2.2 缺血半暗帶與TTW分析 在急性缺血性卒中的治療中，半暗帶具有較為重要的意義。在梗死灶不斷擴大的情況下，半暗帶漸向外擴張，后完全消失，故在空間和時間上半暗帶均為一個動態概念。在生物化學現象中，缺血半暗帶的表現較為復雜，對其動態掌握存在一定難度。臨床上，MRI對半暗帶狀態的研究起到較佳的參考作用，不同患者急性期腦梗死半暗帶存在的差異，為對TTW的個體性特征和差異性進行研究的核心和關鍵問題。

2.3 溶栓、抗凝與TTW 相關研究顯示，應用選擇性抗凝血酶制劑對急性腦梗死患者進行治療，缺血半暗帶腦血流在Xe-CT上可見明顯改善[19]。目前多在動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死發病<48 h內的患者中應用。急性心肌梗死采用rtPA動脈注射介入治療效果顯著，但腦梗死采用尿激酶或rtRA動脈介入導致腦出血的事件時有報道。ECASSII針對發病6 h的半球卒中患者采用rtPA治療，結果無效，而NINDS對發病3 h的各種亞型腦梗死采用rtPA治療，發現患者3個月后的預后得以顯著改善。兩者間最大的差別在于TTW存在差異，故結論相反。通常將tPA、尿激酶在腦梗死超早期應用，以達到溶解大動脈血栓的目的[19]。但也有觀點顯示，超早期之后也可用tPA、尿激酶，以起到溶解微血管內分布的微纖維蛋白血栓的效果。

出血副作用除與藥物劑量和TTW有關外，與不同患者間的個體差異也有重要關系。但哪種類型的患者易有出血的危險，尚不十分明確，有必要對腦梗死各種亞型的差別、出血性副作用的危險因素、SPECT、MRI、CT等影像學表現行進一步研究。

綜上，目前臨床腦梗死患者治療時間窗的相關個體化研究已成為重點科研內容，腦循環代謝調節機制、腦組織缺血半暗帶、腦缺血灶空間和時間上的差異性、藥物的選擇等因素均為對腦梗死治療時間窗個體化與差異性評估的依據，在改善患者預后中發揮著重要作用。

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