血清腫瘤標記物于卵巢癌早期診斷和監控中的應用

李國華 張玉琴

武警山西省總隊醫院，山西太原030006

卵巢癌是婦科疾病中常見的惡性腫瘤之一，在我國其發病率呈現上升的趨勢，僅次于宮頸癌和子宮體癌[1]。其發病隱匿、病死率高，由于早期癥狀不明顯，沒有有效的早期診斷方法，70%的患者發現時已是Ⅲ期、Ⅳ期。研究表明，早期卵巢癌的5年存活期為90%，晚期卵巢癌的5年存活期為20%～30%[2]。因此早期確診對卵巢癌的發展及轉歸具有重要的意義。隨著技術的發展，腫瘤標記物已經在卵巢癌的診斷和監測中起到重要的作用，腫瘤標記物是反應腫瘤存在的化學物質，在腫瘤中的含量超過正常組織的含量或者僅存在與腫瘤組織中，用以了解腫瘤發生、分化的信號。尋找有效、便捷的腫瘤標志物可以提高卵巢癌的早期診斷。該綜述旨在探究卵巢癌血清標志物，現總結如下。

1 CA125（糖類抗原 125）

CA125是一種高分子多聚糖蛋白，將人卵巢漿液性囊腺癌細胞接種于家鼠，與淋巴細胞雜交而成。現研究發現其存在于：苗勒管上皮，包括子宮內膜、輸卵管、宮頸內膜；間皮細胞包括胸、腹膜及心包膜；苗勒管上皮及間皮細胞衍生物的腫瘤[3]。CA125是目前應用最為廣泛的用于卵巢腫瘤的血清標志物，也是上皮性卵巢癌首選檢測的指標。有學者[4]檢測惡性卵巢腫瘤和良性之間的CA125水平時，發現血清CA125超過35U/mL作為陽性標準時，敏感度為83.1%，特異度為39.3%，說明CA125對于卵巢癌的良惡性判斷具有一定準確性。當CA125水平高于100U/mL預后較差。但由于在子宮肌瘤、子宮內膜異位癥及排卵期也會出現升高，出現假陽性，限制了CA125的應用。雖然具有一定的局限性，目前還是篩查早期卵巢癌的指標之一，與其他腫瘤標記物聯合檢測以提高早期卵巢癌的準確率。

2 HE4（人附睪蛋白4）

HE4是目前最具有臨床應用前景價值的標記物，HE4和CA125是唯一的兩個獲得美國FDA認證的作為卵巢癌檢測的標記物。HE4位于染色體20q12～13.1的HE4基因，在卵巢癌組織中高表達，而在正常組織中低表達或不表達。Huhtinen等[5]檢測HE4在惡性卵巢腫瘤中敏感度達到92.9%，Moore等[6]檢測HE4鑒別良惡性卵巢腫瘤的敏感度為90.8%，尤其對Ⅰ期卵巢癌的敏感度可達到45.9%，說明HE4對于早期卵巢癌的診斷具有明顯作用。國外有研究表明，將HE4、CA125聯合使用，可以顯著提高早期卵巢癌診斷的準確性。Moore等學者根據HE4、CA125建立了預測卵巢癌風險的模型 （risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA），并根據這個模型對早期卵巢癌進行有效診斷。Jacob等[7]檢測不同婦科病變組織和正常組織，提出HE4最大的優勢在于對早期卵巢癌、輸卵管癌的診斷優于CA125。

3 B7-H4（B7 同源體 4）

B7-H4是B7家族(免疫球蛋白超家族)新成員，它在卵巢癌組織中的表達增加，在正常卵巢組織中不表達或者低表達，可作為早期卵巢癌的重要標記物。Simon等[8]研究發現根據B7-H4水平檢測早期卵巢癌準確率為45%，當B7-H4、CA125聯合檢測時，準確率可達65%。在卵巢癌Ⅰ、Ⅱ期B7-H4陽性率為48%、55%，高于單獨采用CA125檢測的31%。在研究早期卵巢癌的血清標記物時，B7-H4可作為單獨檢測和聯合檢測的指標之一。

4 LPA（人溶血磷脂酸）

LPA是一種脂類小分子，在細胞信號傳導中起著重要作用。它由惡性卵巢癌上皮細胞產生，可刺激原發卵巢癌細胞生長和侵襲，并促進血管生長因子的表達而促進腫瘤組織生長。LPA是近年來作為卵巢癌早期監測的一個重要標記物。Wang等[9]學者采用RT-PCR檢測LPA mRNA水平，發現早期卵巢癌細胞中LPA高表達。有學者[10]采用LPA、CA125單獨或者聯合檢測早期卵巢癌，發現單獨檢測的敏感度分別為87.5%和79.2%，兩者聯合檢測的敏感度為87.5%，證明LPA作為早期卵巢癌的標志物具有其可靠性。

5 OPN（骨橋蛋白）

OPN是骨基質中一種鈣結合磷酸化糖蛋白，其具有抗凋亡作用，與腫瘤的生長、繁殖、轉移相關，在卵巢癌組織中表達升高，因此可以作為卵巢癌的標記物。有學者[11]同時檢測卵巢癌患者血清CA125和OPN，發現卵巢癌患者OPN水平顯著提高，敏感度和特異度分別為為81.3%、54.7%，聯合采用CA125、OPN檢測，敏感度升高至93.8%，OPN作為腫瘤標志物為卵巢癌的早期診斷提供了一個新的方向，但其臨床應用還需進一步證實。

6 miRNA（微小 RNA）

miRNA是一種單鏈小分子RNA，由具有發卡結構的單鏈RNA經過Dicer酶加工而成。研究發現，miRNA在前列腺癌、肺癌、轉移性直腸癌等惡性腫瘤中高表達。相對于正常卵巢組織，miR-221、miR146b、miR200c、miR-200b 等表達上調，可以用于豐富早期卵巢癌的診斷手段。

7 人激肽釋放酶家族（Hk家族）

Hk家族屬絲氨酸蛋白酶亞家族，目前研究所知由Hk1～Hk 15組成，在卵巢癌血清標記物中研究較多的是Hk6和Hk10，國外研究[12]對比Hk6、Hk10與CA125檢測的敏感度和特異度，發現Hk6、Hk10的敏感度低于CA125，但與CA125聯合檢測時可以顯著提高敏感度和特異度。研究結果顯示惡性卵巢腫瘤中Hk10的水平顯著高于良性卵巢腫瘤、婦科良性疾病患者。Hk家族成員需要進一步研究用于拓寬卵巢癌早期診斷的方法。

8總結

卵巢癌是危害女性健康的幾大疾病之一，雖然目前有很多腫瘤標記物可以用于早期卵巢癌的診斷，比CA125有更高的敏感度和特異度，但仍然具有一些問題。①這些腫瘤標記物雖然從研究數據上顯示優于CA125，但還不能獨立進行早期診斷；②可以提高早期卵巢癌的診斷率，如何配比各腫瘤標志物以提高準確率還需要大樣本的臨床研究；③這些指標用于無癥狀婦女的篩查時可能增加假陽性的結果，出現過度診斷。今后的研究應該集中于多種標志物聯合檢測以提高多高危人群的篩查，為早期卵巢癌的診斷提供較好的方法。

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