應用絡病理論探討強直性脊柱炎的中醫發病機制及治療

朱秀惠 蔣富斌 武占成 張韶英

河北以嶺醫院風濕免疫科，河北 石家莊 050091

強直性脊柱炎（ankylosing spondyiitis，AS）是一種血清陰性的、原因未明、以中軸關節和肌腱韌帶附著點的慢性炎癥為主的全身性疾病，主要累及骶髂關節、髖關節、椎間關節、肋椎關節，以骶髂關節病變最為多見，另有約1/3患者可見周圍關節癥狀[1]，除中軸關節外，還可累及外周關節及關節外器官，出現皮膚黏膜受累，眼部出現急性前葡萄膜炎、急性虹膜炎等[2]，心血管受累出現主動脈瓣下纖維化、房室傳導阻滯等，肺部受累出現肺尖纖維化、囊變甚至空洞等[3]，腎臟受累占13.3%～35.0%[4]，包括 IgA腎病、腎臟淀粉樣變等系統病變[5]。

目前具體病因及發病機制尚未完全清楚，普遍認為與以下因素有關：①遺傳因素：AS具有明顯家族聚集現象，與人類白細胞抗原B27（HLA-B27）存在強關聯，90%以上的AS患者HLA-B27陽性，提示AS的發病具有很強的遺傳性危險因素，而且疾病的嚴重程度很大程度也由遺傳決定[6]。②環境因素：HLA-B27陽性的單合子雙胞胎中發病不同，而且10%AS患者不帶有HLA-B27，表明環境因子也很重要，其中以感染較多，Ebringer發現患者大便中肺炎克雷伯桿菌陽性率明顯高于對照組，且與病情活動有關，提示腸道非特異性炎癥可能促進細菌抗原或代謝產物進入循環，激發免疫性或非免疫性炎癥機制，誘發關節炎癥[7]。③免疫學方面：由免疫基礎到AS，期間還需要蛋白質表達、免疫系統及細胞因子網絡的調控，這也是近年來病因學及發病機制探討的主要方面，一種假說是：在多種因素如感染、基因變異和細胞因子的影響下，改變傳統的MHC-1分子處理表面存在HLA-B27分布形式，可被特殊的CD4 NK細胞識別，引起CD4 T細胞增殖炎癥信號傳導，細胞因子如白細胞介素（IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）釋放，引起炎細胞聚集而誘發炎癥[8]；故AS的發病普遍認為是在遺傳因素、環境因素（如感染），以及機體的獲得性和天然性免疫應答等多種因素共同作用下，導致機體細胞免疫和體液免疫的異常反應，通過各種細胞因子和炎癥介質造成組織損傷。AS的病理基礎是伴有慢性炎癥的肌腱附著點炎，細胞因子在引起肌腱附著點炎部位的纖維化以及骨化的炎癥過程起重要作用。

治療上目前西醫尚缺乏確切有效的方法，治療目的主要在于緩解癥狀，控制病情活動和發展，防止關節畸形，并盡可能避免藥物的副作用。西藥存在一定的藥品不良反應（ADR），治療藥物有非甾體消炎藥如雙氯芬酸鈉、美洛昔康、塞來昔布等，胃腸反應較大，出現惡心、嘔吐、腹瀉，嚴重的甚至潰瘍出血穿孔等。慢作用藥如柳氮磺吡啶片、甲氨蝶呤、沙利度胺片、來氟米特片等，某種程度上能夠阻止病情進展，從而達到改善預后的目的，但起效緩慢，有些患者因出現骨髓抑制、肝功能異常等而停用；有報道稱：美洛昔康的ADR為23.8%，塞來昔布為6.3%[9]，甲氨蝶呤為5.0%，柳氮磺吡啶片為12.0%[10]，來氟米特為18.18%[11]。盡管現在有了較強的武器——生物制劑，如可溶性腫瘤壞死因子融合蛋白 （etanercept）、抗腫瘤壞死因子單克隆抗體（inflixmab）、阿達木單抗（adalimumab）等起效較迅速，根據強直性脊柱炎國際評估工作組（ASAS）制定的ASAS-20療效評價標準進行評價，三期臨床試驗證明，所有這三種制劑治療的ASAS-20的反應率為55%～60%，但還是不能阻止AS進行性關節融合[12]，而且有報道停藥4個月病情幾乎全部復發[13]，缺點是應用生物制劑會明顯增加感染機會，且多數患者因價格昂貴而不能堅持。

AS屬于中醫“痹證”范疇，更與古籍中“龜背風”、“竹節風”、“骨痹”、“腎痹”、“腰痹” 等病的描述相似。中醫對AS的認識最早見于《內經》，《素問·痹論》云：“以冬遇此者為骨痹……骨痹不已，復感于邪，內舍于腎。……腎痹者，善脹，尻以代踵，脊以代頭。”其表現與AS晚期患者脊柱形成駝背畸形的癥狀十分相似。焦樹德[14]提出本病應該屬于“大僂”之類。晚期患者可見脊柱僵硬、腰脊彎曲、不能伸直的病證，稱之為腎督虧虛、寒濕深侵所致的尪痹。他認為此病內因為腎督陽虛，外因為寒邪入侵。內外合邪，陽氣不化，開闔不得，寒邪內盛，影響筋骨的榮養淖澤，而致脊柱佝僂，形成大僂之病，發病與足少陰腎經、督脈關系密切，與任脈也有關。劉宏瀟等[15]認為AS發病與肝脾腎三藏象相關，其中尤其與腎臟關系密切，認為腎虛是發病的病機關鍵。綜上所述，罕見從絡病理論系統論治本病者。

1 強直性脊柱炎屬中醫之絡病

首先明確一下什么是絡病？絡病是以絡脈為依托，廣泛存在于多種內傷疑難雜病和外感重癥中的病理狀態[16]。絡脈從經脈支橫別出、逐層細分，廣泛分布于人體上下內外，將由經脈線性運行的氣血面性彌散濡灌到臟腑組織、四肢百骸，發揮溫煦濡養作用。絡脈是溝通聯絡臟腑百骸的網狀結構，形成外（體表陽絡）-中（肌肉經脈）-內（臟腑陰絡）的絡脈空間分布規律，按一定的時速和常度敷布滲灌氣血，維持人體內環境的穩態。絡分氣絡和血絡，氣絡運行經氣，血絡運行血液，氣絡與神經-內分泌-免疫網絡（neuro-endocrine-immunity net work，NEI）具有高度相關性和內在一致性。神經、內分泌、免疫三個系統進行信息溝通的生物學語言是各種神經遞質、神經肽、細胞因子、激素等，絡脈的結構定位不僅包括血液微循環系統，還可能包括神經網絡、細胞因子、調控系統等，其病理變化涉及了血管活性物質調控異常、細胞外基質代謝異常、細胞因子及信號傳導通路調控異常等[17]，其細胞表面都有接受這些分子語言的受體，同時也能分泌這些信息分子，從而使三大功能系統形成人體穩態機制的多維立體網絡結構。絡脈有氣血流緩、面性彌散、雙向流動、末端連通、功能調節的氣血運行特點[16]，“經氣環流系統”與人體神經、內分泌、免疫系統均有密切的聯系，這與AS發病的免疫因素相似。

2 從病程之久暫，再次判斷有無絡病的存在

清代葉天士[18]對絡病學說做出的突出貢獻即為其膾炙人口的千古名言“久病入絡”、“久痛入絡”，其“經主氣、絡主血”、“初為氣結在經，久則血傷入絡”之說，其在《臨證指南醫案》說，“百日久恙，血絡必傷”，“經幾年宿病，病必在絡”，揭示了內傷疑難雜病隨著病程的延長由氣到血、由功能性病變到器質性病變的慢性病理演變過程。一般而言，久治不愈之病多有絡病存在，故葉天士把病程長也作為絡病的重要診斷依據，疾病初期，病情尚輕，臟腑氣機失常而表現為功能性病變；若失治誤治，病積延年，氣鈍血滯，痼結難解，病邪由氣及血，延及臟腑隸下之陰絡。久病多瘀、久病多痰、久病多虛，故久病入絡之病證表現與痰、瘀、虛有關，痰瘀阻絡結聚成形，臨床常見各種癥積，《靈樞·百病始生》對外邪循經入絡留而成積的病理過程作了描述：邪氣“留而不去，傳舍于腸胃之外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積，或著孫脈，或著絡脈……”，常見于病變的晚期階段的纖維化、硬化改變。

3 從巡行部位上，指出強直性脊柱炎為督絡受損

骶髂關節（尾骶部），又稱尾骨、尻骨。有足少陰腎經、足太陽膀胱經、督脈通過。督脈：“為陽脈之總督，起于腹中，出于會陰，貫脊上行。”督脈的別絡從絡穴長強分出后散布于頭，左右別走足太陽經，本病累及病位主要與督脈關系密切。膀胱經為太陽經，易受外邪，故外邪侵襲，督脈與其別絡受損而發病。

4 強直性脊柱炎的發病機制

絡脈是氣血運行的通道，也是病邪傳變的通道，六淫外襲易于先傷陽絡，由陽絡至經甚則熱毒滯于陰絡形成一系列病機演變過程。絡中承載著由經脈而來的氣血，并隨著絡脈的逐級細分使在經脈中線性運行的氣血流速逐漸減緩直至面性彌散滲灌，并在絡脈的末端形成津血互換和營養代謝的場所，故久病入絡常有痰瘀互阻的病機存在，痰瘀既是致病邪氣侵襲人體，臟腑經絡功能失常所致的病理產物，也是繼發性致病因素，痰瘀阻滯絡道，氣血不能通行成為痹證的發病基礎。張介賓注云：“營衛之氣，由絡以通，故以通營衛”。因此當病邪侵襲絡脈傷及絡氣，使絡氣郁滯導致營衛不通津血互換障礙，津凝為痰、血滯為瘀，痰瘀作為病理產物阻滯絡脈，形成痰瘀阻絡的病理狀態。

AS的基本病理改變是以肉芽腫為特征的滑膜炎，伴以纖維化，滑膜增厚，巨噬、淋巴和漿細胞浸潤，最終發生關節纖維性和骨性強直，椎骨骨質疏松，最終引起局部骨化；病久出現，胃腸道、心血管、肺部、腎臟纖維化等嚴重病變。這與AS患者先天不足（遺傳因素），督脈虛寒，外邪侵襲陽絡，脈絡痹阻，絡氣郁滯（虛滯）出現關節痹痛（環境因素），絡中氣血瘀滯，營衛失和，津不化血而凝為痰，痰瘀互結，導致關節腫大變形，關節纖維性和骨性強直，骨質疏松，病久由陽絡循經入陰絡導致多臟器損傷（免疫因素），肺腎之絡瘀阻日久，絡息成積之關節強直、融合，肺纖維化，腎臟淀粉樣變非常吻合。

5 絡病的治療原則

由于絡病的發病因素、病理類型及臨床表現各異，雖“絡以通為用”的治則普遍適用于絡病治療，但通絡之治法卻各有不同，正如高士宗《醫學真傳》所云：“通絡之法各有不同，調氣以和血，調血以和氣，通也；下逆者使之上行，中結者使之旁達，亦通也；虛者助之使通，無非通之之法也。”祛除絡病之因以利絡脈通暢，采取入絡藥物疏通絡脈，針對絡脈病變引起的繼發性病理改變采取有效治療方藥，皆可調整絡病病理狀態，有利于絡脈運行氣血功能恢復，達到“通”之目的。

通絡治療用藥是指從東漢張仲景到清代葉天士等醫家總結歸納出的具有直接通絡治療效果的藥物，包括辛味通絡、蟲類通絡、藤類通絡及絡虛通補類藥物，指出了以藥品五味分類而言辛味藥對疏通絡脈具有重要作用，葉天士對蟲類藥的通絡作用極為推崇，其所說：“考仲景于勞傷血痹諸法，其通絡方法，每取蟲蟻迅速飛走諸靈，俾飛者升，走者降，血無凝著，氣可宣通，與攻積除堅，徒入臟腑者有間”，指出了蟲類藥物對絡病治療的獨特價值[18]，同時葉天士倡用“絡虛通補”治法，提出“大凡絡虛，通補最宜”之說，所用血肉有情之品通靈含秀，能培植人身之生氣，亦是葉天士通絡治療的常用藥物。以藤類入絡則是根據取類比象的思維方法確定的，因藤類纏繞蔓延，縱橫交錯，形如絡脈，故用于絡病治療。

6 配合外治法，提高治療效果

根據“經脈所過，主治所及”的特點，從督脈著手實乃治療本病的關鍵。灸法具有溫經散寒、通經活絡的作用，長蛇灸是在督脈的脊柱段上施以艾灸的一種傳統的中醫外治法，常用于虛勞、頑痹的治療，一方面，長蛇灸起到了改善脊柱局部微循環的作用，加速了脊柱背部的新陳代謝，調動了人體的免疫功能。另一方面，也通過刺激背俞穴改善了人體五臟六腑的生理功能。其理論基礎循《素問·骨空論》是以“督脈生病治督脈，治在骨上”和《素問·調經論》“病骨，焠針、藥熨”[19]，集督脈、艾灸、中藥及治療作用于一體的中醫外治法，胡秋生[20]在治療89例觀察指標中發現改變最明顯的是20 m步行時間，說明該療法對運動功能的改善尤為明顯。連續研究證明的結論是：督灸能升高內啡膚的含量，有效降低血沉、C-反應蛋白等炎性指標[21]，治療后血清中IL-1、IL-12、TNF-α等致炎的細胞因子顯著降低[22]，降低骨破壞指標，控制病情，并在此基礎上具有雙向免疫調節作用[23]，進一步改善脊柱畸形，提高患者的生存質量，具有簡便、價廉、安全、有效的治療特點。

總而言之，應用中醫絡病理論探討AS的中醫病機及治療，在吸取歷代中醫關于AS辨證論治的基礎上，指出AS屬中醫絡病范疇，“督絡”在本病發病及病機演變過程中的重要作用，指出“督絡瘀阻”是本病的基本病機，瘀阻日久，“絡息成積”是本病的病理基礎；治療以“通絡”為主，為強督化瘀通絡止痛藥應用于AS的防治奠定了理論基礎。AS病因病機復雜病程冗長，病勢纏綿難愈，中醫藥治療的優勢在于整體調節，治療方法多種多樣，既能改善癥狀，又能取得穩定的遠期效果，并可以減少西藥的毒副作用。本研究旨在絡病理論下開發有效成分清楚，藥理機制明確、攜帶方便的中成藥，以造福廣大患者。

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