舌下含服粉塵螨滴劑治療變應性鼻炎效果的Meta分析

戴夢源 陶澤璋 陳 晨

武漢大學人民醫院耳鼻咽喉－頭頸外科，湖北武漢 430060

變應性鼻炎是耳鼻咽喉科常見疾病之一，是由多種炎癥細胞和炎癥介質參與的由IgE介導的Ⅰ型變態反應型疾病，以鼻黏膜反應性增高為特點。目前全球有20%～30%的人患變應性鼻炎，且患病率仍有增加趨勢[1]。變應性鼻炎雖不危及生命，但對患者的生命質量有不同程度的影響，并有可能導致其他相關疾病，如哮喘、中耳炎、慢性鼻竇炎、鼻息肉病、特應性皮炎等疾病的發生及發展[2]。有關變應性鼻炎的治療引起了國內外學者的高度關注。傳統治療藥物主要有抗組胺藥物、皮質類固醇藥物、白三烯受體阻斷劑等，這類藥物往往只能暫時控制癥狀，且約半數患者癥狀控制欠佳。變應原特異性免疫治療（specific immunotherapy，SIT）是唯一可能影響變態反應疾病自然進程的對因治療[3－4]。2001年WHO正式推薦舌下含服免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）為替代傳統注射方式的脫敏療法[5]。在我國，塵螨是最常見的常年性致敏原，本研究就舌下含服粉塵螨滴劑治療變應性鼻炎的療效及安全性進行Meta分析評價，以期為臨床決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本文以英文關鍵詞“sallergic rhinitis，AR”，“dermatopahagoides farinae drops”，“sublingual immunotherapy，SLIT”；中文關鍵詞 “變應性鼻炎”、“粉塵螨滴劑”、“舌下免疫”檢索 2002～2013 年 Cochrane Database of Systematic Reviews、Medline、Cochrane、PubMed、知網、萬方數據庫。 收集所有評價舌下含服粉塵螨滴劑治療變應性鼻炎療效及安全性的隨機對照試驗（RCT）。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①所有變應性鼻炎入選患者均符合變應性鼻炎的診治原則和推薦方案（2004年，蘭州）[6]；②入選受試者的粉塵螨皮膚點刺試驗結果陽性（++及以上）或血清特異性IgE≥2級；③患者用藥前均排除心、肝、腎和肺部其他疾??；④入選者內近期未接受過任何藥物治療。兩組患者治療前體溫、呼吸、心率、血壓、鼻炎癥狀評分比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2.2 排除標準 未對兩種方法進行比較；自身對照試驗；數據不完整或質量低的文章；未報道具體臨床結果。

1.3 干預措施

試驗組：使用標準化粉塵螨滴劑（浙江我武生物科技有限公司）舌下含服，第 1、2、3 周分別用 1、2、3 號粉塵螨劑，1、2、3 號每周 7 d 的劑量依次為 l、2、3、4、6、8、10 滴；第4～5周用4號每次3滴；自第6周開始用5號，每次2滴，直至2.5年。14歲以下患者以4號為長期維持量。1～5號總蛋白濃度依次為 l、10、100、333、l 000 μg/mL[7]。 對照組：根據癥狀情況，按照AR現行治療指南使用鼻用糖皮質激素、口服抗組胺藥、鼻內減充血劑控制癥狀。

1.4 結局指標

采用治療總有效率及不良反應發生率分別作為評價粉塵螨滴劑療效與安全性的指標。

1.5 文獻質量評價

由研究者按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention質量評價標準[8]對每篇文獻的質量進行獨立評價：①是否做到分配隱藏；②隨機方法是否正確；③對退出或失訪的報道，包括失訪人數和原因；④是否采用盲法；⑤基線可比性；⑥是否采用意向治療分析。如果完全能滿足以上標準，并且各種偏倚發生的可能最小，為A級；只有部分能滿足以上的質量評價標準，并且偏倚發生的可能性為中度，則為B級；完全不能滿足以上的質量評價標準，并且偏倚發生的可能性為高度，則為C級。

1.6 資料提取

閱讀全文后進行資料提取，內容包括：樣本的入選標準和樣本量、抽樣和分組的方法和過程、干預的內容、隨訪時間、研究對象疾病療效判定方法、結局指標。

1.7 統計學方法

采用Reman 5.1軟件對本研究評價關注的結局指標進行統計分析，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）為療效分析統計量，連續性變量采用均數差（mean difference，MD）及其95%可信區間（confidence interval，CI）為療效分析統計量。當各研究間有統計學同質性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行合并分析；如各研究間有統計學異質性（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機效應模型進行分析。分析偏倚對某一指標的影響時可行敏感性分析。

2 結果

2.1 納入研究的一般情況

初檢出相關文獻135篇，剔除重復發表和交叉、明顯不符合納入標準、自身對照及觀察指標非本研究規定的治療有效率和不良反應發生率的文獻，最終納入8篇文獻[9－17]，全為中文文獻，納入研究的一般情況詳見表1。

2.2 方法學質量評價

按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention質量評價標準[8]對研究進行質量評價并分級。納入的8篇RCTs方法學質量大多為中等，具體評價指標和結果見表2。

2.3 療效及不良反應分析

2.3.1 治療總有效率 8篇RCTs均對試驗組與對照組治療變應性鼻炎的總有效率進行了報道。所采用療效判定指標相同[17]，①顯效：維持階段癥狀消失；②有效：維持階段癥狀顯著改善；③無效：癥狀無明顯改善，仍需口服藥物或使用噴劑緩解癥狀。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

異質性分析表明，各研究間無異質性，采用固定效應模型進行數據分析。用M－H法計算OR值，總有效率實驗組為87.6%，對照組為60.5%，結果顯示兩組患者總有效率差異有統計學意義[OR=5.05，95%CI（3.51，7.27），P ＜ 0.05]。見圖1。

2.3.2 不良反應發生率 4篇文獻對試驗組與對照組治療后不良反應發生率進行了報道。主要不良反應包括口腔瘙癢和腫脹、局部皮疹和胃腸道反應等。經檢驗，各研究間無異質性，故使用固定效應模型進行數據分析，結果顯示兩組患者不良反應發生率差異無統計學意義[OR=1.46，95%CI（0.96，2.22），P ＞ 0.05]。所有試驗均未有全身嚴重不良反應報道。見圖2。

表1 納入文獻的一般情況

表2 納入研究的質量評價

3 討論

近年來，隨著對變應性鼻炎發病機制的逐步闡明，SIT作為唯一可能影響變態反應疾病自然進程的對因治療，在國內外受到了廣泛重視。SIT又稱脫敏治療，是一種通過逐漸增加變應原的劑量使機體產生耐受性，從而減輕再次暴露于該變應原環境下癥狀的療法[18]。皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT）和舌下免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）是目前應用最多的有效治療變應性鼻炎的方法。SLIT是一種經口腔黏膜給藥并逐漸達到免疫耐受的特異性免疫治療方法[19]，因具有低危險性和使用方便，并能夠在短期內達到治療高劑量，開始在臨床上被大量采用，具有極大的發展前景[20]。

本文通過分析近幾年國內舌下含服粉塵螨滴劑治療變應性鼻炎的研究發現，舌下含服粉塵螨滴劑對比常規藥物治療變應性鼻炎臨床療效優勢顯著，總有效率差異有統計學意義[OR=5.05，95%CI（3.51，7.27），P ＜ 0.05]。 在不良反應方面，納入研究報道的主要不良反應包括口腔瘙癢和腫脹、局部皮疹和胃腸道反應等局部反應，兩組間差異無統計學意義（P＞0.05），無一例全身嚴重不良反應發生。

由于納入研究樣本量偏小、部分研究質量低、實驗設計稍顯不足等，本研究仍存在一定的局限性。因治療周期長，失訪難以避免，本文有3篇文獻報道了失訪，并交代了失訪原因。此外，各文獻所采用的測定方法和標準也存在很大差異，為合并分析帶來了一定困難。希望以后會進行評價指標統一的大樣本多中心隨機對照試驗，以利于更全面系統的Meta分析。

綜上所述，舌下含服粉塵螨滴劑治療變應性鼻炎總有效率高于傳統藥物治療，兩組不良反應發生率無顯著差異。結合舌下含服粉塵螨滴劑低危險性和使用方便，并能夠在短期內達到治療高劑量等優點，其值得在臨床上推廣和應用。受納入研究的質量和數量限制，上述結論尚需開展更多高質量的RCT加以驗證。當前，舌下特異性免疫治療在安全性、依從性和作用機制等方面仍存在一些問題，全面理解SLIT的治療及維持機制，掌握好適應證和方法，對其量效關系的研究將有助于提升SLIT的效率和安全性。

[1]Asher M1，Montofon S，Bjorksten B，et al.Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma，allergic rhinoconjunctivitis，and eczema in childhood：ISAAC Phases One and Three repeat multicountry Cross－sectional surveys[J].Lancet，2006，368（9537）：733－743.

[2]冷改彥，王秋萍.變應性鼻炎的流行病學研究現狀[J].國際耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2012，36（4）：238－241.

[3]Nuhoglu Y，Ozumut SS，Ozdemir M，et al.Sublingual immunotherapy to house dust mite in pediatric patients with allergic rhinitis and asthma：a rospective analysis of clinical eourse over a 32year followup period[J].J lnvestig Allergul Clin Immunol，2007，17（6）：375－378.

[4]Cox L.Sublingual immunotherapy in pediatric allergic rhinitis and asthma：efficacy，safety，and practical considerations[J].Curr Allergy Asthma Rep，2007，7（6）：410－420.

[5]Bousquet J，Van Cauwenberge P，Khaltaev N，et al.Allergic rhinitis and its impact on asthma[J].J Allergy Clin Immunol，2001，108（5）：147－334.

[6]中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會，中華醫學會耳鼻咽喉學分會.變應性鼻炎的診治原則和推薦方案[S].2004.

[7]賓博平.舌下特異性免疫治療研究進展[J].醫學綜述，2012，18（9）：1363－1366.

[8]Hiiggins JPT，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions[M].NY：Wiley，2006.

[9]林志強，王飛飛.舌下免疫治療變應性鼻炎39例分析[J].臨床醫學工程，2010，17（11）：89－90.

[10]呂靜瑤.舌下免疫治療在過敏性鼻炎中的應用效果[J].中國現代醫生，2011，49（11）：28－32.

[11]李勝，張偉紅，張宏偉，等.舌下含服粉塵螨滴劑治療小兒變應性鼻炎的療效及安全性[J].中國婦幼保健，2012，27（18）：2867－2868.

[12]朱雙桂，陳強，劉建梅，等.粉塵螨滴劑治療粉塵螨致敏過敏性鼻炎和哮喘的療效及其作用機制[J].山東醫藥，2011，51（25）：63－65.

[13]謝永漢，林福榮，范振蘭.舌下含服粉塵螨滴劑治療變應性鼻炎100 例臨床分析[J].臨床醫藥實踐，2009，18（6）：462－464.

[14]宋薇薇，林小平，高軍，等.變應性鼻炎變應原特異性舌下含服免疫治療1年療效及安全性分析[J].中國耳鼻咽喉頭頸外科，2010，17（12）：634－636.

[15]錢耀琴，范怡敏，顧洪亮，等.粉塵螨滴劑治療過敏性哮喘和變應性鼻炎的臨床研究[J].上海醫學，2006，29（12）：841－845.

[16]莊嚴，王學艷，石海云.粉塵螨滴劑治療過敏性鼻炎的有效性及安全性[J].中國實驗方劑學雜志，2011，17（14）：266－268.

[17]章捷，余少卿.變應性鼻炎的舌下特異性免疫治療研究進展[J].中國現代醫生，2010，（23）：15－18.

[18]顧瑞金.21世紀醫師叢書——變態反應科分冊[M].北京：中國協和醫科大學出版社，2000.

[19]Park D，Daher N，Blaiss MS.Adult and pediatric clinical trials of sublingual immunotherapy in the USA[J].Expert Rev Clin Immunol，2012，8（6）：557－564.

[20]程雷，陳若希.變應原特異性免疫治療的現狀與展望[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2011，46（12）：972－975.