應激性心肌病的發病機制及診治進展

王運紅

中國醫學科學院阜外心血管病醫院心內科，北京 100037

應激性心肌病也稱為Takotsubo心肌病、左室心尖球囊樣綜合征、心碎綜合征。Ceblin早在1980年通過尸檢研究應激與猝死的關系提出了應激性心肌病的概念。Mehmood[1]提供最新數據顯示急性ST段抬高性心肌梗死患者中高達5.7%最終診斷為應激性心肌病，主要與近年冠脈導管技術提高了對冠脈病變認識有關。Abhishek等[2]統計了美國2008年住院患者中應激性心肌病的發病率，發現美國所有住院病人中有0.02%診斷了應激性心肌病，絕大多數絕經期后女性，與吸煙史、酗酒、焦慮狀態和高脂血癥相關。

1 病理生理機制

關于應激性心肌病的準確病理生理機制尚不明確，目前發現的可能機制有兒茶酚胺水平過高、冠狀動脈痙攣、雌激素缺乏、遺傳學傾向等。

1.1 兒茶酚胺水平過高

據報道[3]應激性心肌病患者中高達89%有精神性或軀體性應激，應激性心肌病發作與精神和軀體應激相關的臨床特點提示兒茶酚胺在其中發揮一定作用。在急性應激狀態下，腎上腺髓質和交感神經系統激活導致兒茶酚胺過度釋放，血兒茶酚胺水平急劇升高。Wittstein等[4]發現應激性心肌病急性期患者的血兒茶酚胺水平是AMI患者的2～3倍，是正常人的20倍，且持續大于1周。過度升高的兒茶酚胺通過cAMP介導的鈣超載和自由基生成直接損傷心肌細胞，這種損傷作用在動物模型中可通過抗氧化劑和腎上腺素受體拮抗劑阻斷。此外，lyon等提出了“stimulus trafficking”理論，即血兒茶酚胺水平過高可使 β2受體偶聯的細胞內信號傳導蛋白Gs轉化為Gi，從而使心肌收縮力降低，導致室壁運動減低，因心尖部β2受體密度高，因而室壁運動異常以心尖部為主[5]。這實際上是一種自我保護機制，因為兒茶酚胺過度激活Gs蛋白可誘導心肌細胞凋亡，而轉化為Gi蛋白后則保護了心肌細胞，血清肌鈣蛋白的輕中度升高則可能是心肌早期微小壞死的反映[6]。過高水平的血兒茶酚胺還可能通過微血管痙攣、氧化應激及細胞代謝異常等機制引起心肌活力下降。

1.2 冠狀動脈痙攣

有學者提出[7]一過性多支心外膜冠狀動脈痙攣引起的短暫心肌頓抑可能是應激性心肌病發生的機制。某些應激性心肌病患者在過度通氣或麥角新堿（或乙酰膽堿）激發試驗后，出現多支冠狀動脈痙攣時間延長的現象支持該觀點，不過這種現象僅出現于28%的應激性心肌病患者中，不能解釋其余大部分應激性心肌病患者出現超過一支冠狀動脈供血區域的左室室壁運動減弱現象。

1.3 雌激素缺乏

動物實驗發現雌激素對心肌細胞具有保護性作用。Ueyama等[8]發現切除卵巢未補充雌激素的大鼠與切除卵巢補充雌激素的大鼠在接受軀體應激后，未補充雌激素的大鼠經左室造影發現左室功能下降，而補充雌激素的大鼠則無明顯心功能下降，進一步研究發現雌激素能促進心臟保護性物質如心房利鈉肽和熱休克蛋白70的轉錄，因而能對抗兒茶酚胺的心肌毒性作用[9]。不過雌激素在應激性心肌病發病機制中的作用較復雜，還有待進一步研究明確。

1.4 遺傳學傾向

鑒于應激性心肌病有反復發作和家族發病傾向，推測其可能有遺傳學傾向。但目前關于應激性心肌病的遺傳學基礎尚不清楚。Vriz等[10]比較了61例應激性心肌病患者和109例非應激性心肌病患者的β1和β2受體多態性，發現β1受體第389位氨基酸等位基因和β2受體第27位氨基酸等位基因的頻率在兩組間有明顯差異，推測β受體基因多態性可能在該病發生中有一定的作用。

2 診斷

目前應激性心肌病臨床診斷多以Mayo標準[11]作為依據:①左心室心尖部和/或中間部一過性室壁運動減低、無運動或運動異常，超出單一冠狀動脈供血范圍。②冠狀動脈造影無阻塞性冠狀動脈病變或急性斑塊破裂的證據。③新發的心電圖異常（如ST段抬高和/或T波倒置）和/或肌鈣蛋白升高。④近期無頭部外傷、顱內出血、嗜鉻細胞瘤、阻塞性冠狀動脈疾病、心肌炎、肥厚型心肌病等。

3 治療

目前關于應激性心肌病的藥物治療尚無共識，缺乏隨機對照研究驗證治療的有效性和可靠性。根據該病的病理生理學機制，腎上腺素受體拮抗劑似乎是合理的選擇。某些研究顯示β受體阻滯劑能夠預防應激性心肌病發生，在左室流出道梗阻時能夠減輕流出道壓力階差，且有一定的預防心律失常作用。但是一項多中心研究回顧性分析了36例應激性心肌病患者早期使用β受體阻滯劑、ACEI、阿司匹林及鈣離子拮抗劑的治療益處，結果發現使用這些具有心臟保護作用的藥物并不能改善出院前及治療30 d后的左室功能，該研究提示[12]應激性心肌病患者長期使用β受體阻滯劑、ACEI、阿司匹林及鈣離子拮抗劑治療并不能額外獲益。Padayachee[13]等提出了左西孟旦在應激性心肌病發生心源性休克時的應用，考慮左西孟旦為非兒茶酚胺類正性肌力藥物，其通過延長肌球蛋白和肌動蛋白作用時間發揮正性肌力作用，推測對左室功能和預后有一定益處，但仍需要大樣本的研究證實。此外，識別應激，早期預防，提供心理咨詢可能有一定的預防作用。

總之，臨床醫師應提高對應激性心肌病的認識，及時發現和識別，從而給予恰當的治療。關于應激性心肌病的發病機理和藥物治療仍有待進一步研究。

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