重組人P53腺病毒注射液局部注射聯合治療宮頸癌的療效觀察

錢葉強

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，治療手段主要包括手術、放療及綜合治療。放療是不能手術的中晚期宮頸癌的有效治療方法，但單純放療難以完全消除較大腫塊，有必要研究新的治療方法聯合放療以提高宮頸癌局部控制率。作者采用重組人P53腺病毒注射液局部注射聯合放療治療局部晚期宮頸癌，研究此方案的有效性及不良反應。現將完成治療的40例治療結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇(安醫大一附院放療科)2011年6月至2012年6月初治的共40例宮頸癌患者，所有患者均經活檢病理證實，無嚴重合并癥、注射P53腺病毒及放療禁忌證。分為2組，其中單純放療組(A組)20例，年齡38～75歲，平均56.5歲，臨床分期IIA 3例，IIB 8例，IIIA 7例，IIIB 2例，病理類型鱗癌19例，腺癌1例。P53腺病毒聯合放療組(B組)20例，年齡35～73歲，平均55.5歲，臨床分期IIA 2例，IIB期8例，IIIA 7例，IIIB 3例，病理類型全部為鱗癌。所有患者血常規、肝腎功能基本正常，KPS評分＞60分，預期生存期＞6個月，兩組一般資料無統計學差異，具有可比性。

1.2 藥物與治療方法 藥物:重組人P53腺病毒注射液由深圳市賽百諾基因有限公司生產，主要成分為一種下攜帶P53 cDNA的復制缺陷型腺病毒(rAD-P53)，批準文號“國藥準字S20040004”，規格每支1 ×1012vp/ml，-20℃ 保存，室溫融化后使用。

放療使用瓦里安23EX直線加速器，采用6 mV-X線外照射結合銥-192腔內治療，體外照射一周5次，每次2 gY，總劑量50 gY/25次/5周，普通放療全盆腔照射30 gY/15次后前后野分別用4×10 cm鉛塊中間遮擋繼續照射，外放療停照期間行后裝治療，每周1次，每次6 gY，6次為一個療程。P53腺病毒聯合放療，采用P53腺病毒1～2支，室溫下溶解后用1 ml生理鹽水稀釋，采用多點注射腫瘤，每例患者根據腫瘤消退情況使用4～6次，注射P53腺病毒當天不行外放療及腔內放療。

1.3 療效及評價 治療完成后3個月，檢查CT斷層掃描或MR斷層掃描，測量腫瘤長徑，參照2009年實體瘤客觀療效評定標準(response evaluation critrria in solid tumors，RECIST)評定療效［1］分為完全緩解(complete remission，CR):全部病灶完全消失并維持4周;部分緩解(partial remission，PR):病灶長徑總和變化縮小≥30%并維持4周;穩定(stable disease，SD):縮小未達PR或增加未到疾病進展(progressive disease，PD):病灶長徑總和增加≥20%或出現新的病灶，以CR+PR合計為有效率(response rate，RR)，以CR+PR+SD為疾病控制率(disease control rate DCR)。

生活質量(quanlity of life，QQL)采用KPS評分，KPS主要評價患者身體狀況，具體分為100分(正常，無癥狀及體征)，90分(能進行正常活動，有輕微癥狀及體征)，80分(勉強可進行正常活動，有一定癥狀及體征)，70分(生活可自理，但不能維持正常生活工作)，60分(生活大部分不能自理，需要別人幫助)，50分(常需要人照顧)，40分(生活不能自理。需要特別照顧及幫助)，30分(生活嚴重不能自理)，20分(病重，需要住院和積極的支持治療)，10分(危重，臨近死亡)，0分(死亡)。治療前后增加≥10分為改善，減少≥10分為下降［2］。

放射損傷按照RTOG急性放射性損傷分級標準分級［3］

1.4 統計學方法 采用SPSS 13.0統計學軟件對數據進行處理，計數據資料比較采用卡方檢驗，以P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效觀察 所有患者均3個月后隨訪成功，單純放療組(A 組)CR 6例，PR 10例，SD 4例，PD 0例，(CR+PR，RR)有效率80%，(CR+PR+SD，DCR)疾病控制率95%，P53腺病毒聯合放療組(B組)CR 10例，PR 9例，SD 1例，PD 0例，(CR+PR)有效率95%，(CR+PR+SD)疾病控制率100%，其中B組有效率高于A組，差異有統計學意義(χ2=3.23，P＜0.05)，B組疾病控制率與A組疾病控制率相同，無一例進展。生活質量(KPS評分)A組15例提高＞10分，4例無改變，1例下降＞10分，B組 16例提高＞10分，4例無改變，兩組差異無統計學意義。

2.2 毒副作用比較 兩組的毒副反應主要表現為骨髓抑制、胃腸道反應、放射性直腸炎、膀胱炎，發熱的發生率B組明顯高于A組，但都為低熱，體溫自行能恢復正常，不影響治療過程。見表1。

3 討論

宮頸癌的愈后與臨床分期、腫塊大小、細胞學類型、分化層度、血管及淋巴結轉移等因素有關［4］。多數宮頸癌診斷時已為中晚期，失去手術機會，特別是局部大腫塊者，對單純放療療效差，局部復發率高。提高放療劑量不但放療副反應明顯增加，療效也難以提高。放化聯合治療能提高一部分患者療效，但毒副反應大，體質差者難以完成治療療程。所以尋找能夠提高放療療效但不增加放療副反應的治療方法是擺在放療醫師面前的一個難題。

宮頸癌和其他惡性腫瘤一樣，是一種基因突變的疾病，而基因治療正是針對腫瘤發生的根源。P53腺病毒基因將野生型P53轉移到腫瘤細胞內，由其表達P53蛋白，而P53蛋白再經過一系列復雜的機制誘導腫瘤細胞停止生長和發生調忘［5］。具體的作用和機制可能包括:①使癌細胞周期停滯和促進腫瘤細胞凋亡［6］。②野生P53基因進入腫瘤細胞內能加強放療的療效［7］。能夠抑制血管內皮生長因子(Vascular endothelial groth factor，VEGF)和藥物多抗性基因表達，刺激機體產生腫瘤免疫效應，局部注射P53腺病毒后腫瘤局部聚集大量免疫細胞。［8］

已有相關臨床研究證明P53腺病毒基因聯合放療在頭頸部腫瘤中具有一定的療效。張珊文等［9］采用瘤內局部注射P53腺病毒聯合放療治療頭頸部鱗癌患者(其中69%病例為III、IV期，85%為鼻咽癌，結果腫瘤CR 64%，是單純放療CR的3.4倍，(P≤0.05)。王教成等［10］報道重組人P53腺病毒聯合放療治療鼻咽癌16例，治療組緩解率87.5%，明顯高于對照組37.5%。以上研究結果表明，P53腺病毒聯合放療明顯提高單純放療的有效率。

P53腺病毒局部注射主要副反應是發熱，但不增加放療副反應，也不影響放療療程，本研究結果表明，P53腺病毒共發生發熱8例，發生率是40%，與文獻報道相近。［11］

由于病例數較少，本研究未對P53腺病毒的藥代動力學、分子及基因層面上的研究，但初步結果表明P53腺病毒聯合放療治療宮頸癌能夠提高療效，不增加放療的副反應，值得臨床進一步研究。

［1］ Eisenhauer ER，Therasse P，Bogaerts J，st al.New response evaluation criterion in solid tumors:revise RECIST guideline(version 1.1)．Eur J Can，2009，45(2):228-247．

［2］ 張天澤，徐光瑋主編.腫瘤學(下冊)．北京:人民衛生出版社，1996:2925-2936．

［3］ 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮，等.腫瘤放射治療學．第4版.北京:中國協和醫科大學出版社，2008:1350-1372．

［4］ 余健，張國楠，樊英，等.同步放化療治療中晚期宮頸癌50例臨床觀察．實用婦產科雜志，2007，23(5):136-138．

［5］ Roth JA，Adebovirus.P53 gene therapy．Expert Opin Biol Ther，2006，6(1):55-61．

［6］ Frank Dk，Frederick MJ，Liu Tj，et al.Bystander effect in the adenovirus-mediated wild-type P53 genen therapy model of human aquamous cell carcinoma of the head and neck．Clin Cancer Res，1998，4(10):2521-2528．

［7］ 張珊文，肖玉群，呂有勇.抑癌基因P53對胃癌細胞系放療敏感性作用．中華放射腫瘤學雜志，1998，(2):116-119．

［8］ Fontanini G，Boldrini L，Vignati S，et al.Bel-2 and P53 regulate Vascular endothelial groth factor(VEGF)mediated angiogen-esis in non-small-cell lung carcinoma．Eur J Cancer，1998，34(5):718-723．

［9］ 張珊文，肖紹文，劉長清，等.重組人P53腺病毒注射液聯合放射治療頭頸部癌的Ⅱ期臨床試驗．中華醫學雜志，2003，83(23):2023-2028．

［10］ 王教成，王凡，等．重組人P53腺病毒聯合放療治療鼻咽癌臨床觀察．安徽醫科大學學報，2010，45(2):235-237．

［11］ 王東，楊志祥，等．重組人P53腺病毒聯合放療治療晚期惡性腫瘤臨床觀察.臨床腫瘤學雜志，2008，13(2):896-900．