吉非替尼在晚期胰腺癌治療中的臨床價值

范國宇 劉偉

胰腺癌的發病率占惡性腫瘤的1% ～2%，全球每年有21.6萬新發病例，是年死亡率最高的一種癌癥，確診晚期胰腺癌的患者平均生存期僅3～6個月［1］。胰腺癌起病隱襲，確診時僅少數患者有手術切除的機會，術后復發率及轉移率極高。由于診斷困難，病變進展迅速及缺乏有效的根治手段，診斷后僅1%～4%的患者能夠存活5年。手術切除是本病最有效的手段，但僅有15%～20%的患者明確診斷后有機會接受手術治療，其他均為局部晚期或轉移性胰腺癌患者，后者5年生存率小于1%。目前分子靶向治療的興起為胰腺癌的治療提出了新的路徑。吉非替尼被批準用于非小細胞肺癌的單藥治療。厄羅替尼(Tarceva)在臨床Ⅰ/Ⅱ期的臨床研究證明對胰腺癌有效［2］。國外相關文獻報道，吉非替尼也可用于胰腺癌的治療。李俊生等［3］人通過體外實驗證明吉非替尼明顯抑制胰腺癌細胞的克隆能力，不僅抑制EGFR誘導的克隆形成，對細胞的基礎克隆形成能力也有抑制作用，同時證實，吉非替尼抑制了胰腺癌細胞的侵襲能力，在較高濃度時幾乎完全被抑制，胰腺腫瘤中有I型人表皮生長因子受體(EGFR)的過度表達［4，5］，并且與疾病進展和預后不佳相關。本文采用吉非替尼(Iressa)治療晚期胰腺癌取得了較好的結果，現報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集2011年2月至2012年1月，本院收治的16例晚期胰腺癌患者，其中女7例，男9例;年齡55～70歲，平均年齡61歲。所有患者均經組織病理學或細胞學診斷，影像學至少有一個可以測量的病灶作為目標病灶。其中7例患者分別接受過奧沙利鉑、氟尿嘧啶、健擇單藥或聯合治療，療效不佳。在前次治療停止4周后，開始本次治療。所有患者卡氏評分≥70分，在接受治療時血常規、肝、腎功能、心肌酶、血糖和心電圖均正常。簽署書面知情同意書。

1.2 治療方法 吉非替尼(Iressa)口服500 mg/d，4周后進行療效評價。在應用過程中，除非出現不可耐受的副反應或病情進展，否則吉非替尼不停藥。

1.3 評價標準 客觀療效按WHO標準評價。分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。臨床受益率的療效評定標準:鎮痛藥用量減少≥50%，需每日記錄;疼痛強度減輕≥50%，需每日評定，采用疼痛記憶評定卡(MPAC)評定，記分范圍為0～100，每周總結;體力狀況改善≥20，需每周評定，采用卡氏評分法評定;患者體重增加≥7%，而非體液潴留者，需每日稱量。具有以上一項指標改善，持續4周以上，且無其他指標惡化者，評價為臨床受益病例。副反應按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性反應標準進行評價。

2 結果

2.1 病例治療情況 16例患者中，有2例患者只完成了2周的治療，因經濟情況退出治療;14例均完成了4周的治療。吉非替尼劑量未做調整。

2.2 治療療效評價 從2011年2月至2012年1月，成功應用吉非替尼治療的14例患者中，4周后評價:CR 1例，PR 4例，SD 4例，D 5例，有效率為 35.71%(5/14)，定率為28.57%(4/14)。其中有效及穩定的9例患者目前仍在服用吉非替尼治療。達到CR的患者口服吉非替尼已經12周。

2.3 臨床受益評估 14例患者中，臨床受益率9/14(64.29%)，主要表現為患者疼痛評分改善≥50%以上，鎮痛藥用量減少≥50%，體力狀況改善≥20%。

2.4 不良反應 全部患者均進行安全性評估。不良反應主要為1級和2級的皮疹、腹瀉、口腔炎、白細胞數減少、血紅蛋白下降，及惡心、嘔吐、轉氨酶輕度升高等，未出現3～4級的毒副反應及治療相關死亡病例。其中皮疹發生10例(71.43%)，有效的9例患者有8例發生皮疹。

3 討論

自從靶向治療藥物問世后，胰腺癌靶向治療就一直是研究的熱點，體內外實驗證明胰腺癌組織細胞中有表皮生長因子受體(EGFR)的表達［6，7］。其表達與胰腺癌預后密切相關，有學者發現血管內皮生長因子高表達胰腺癌患者的生存期較短［8］。吉非替尼是一種小分子苯胺喹啉類化合物，是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，表皮生長因子受體 EGFR酪氨酸家族起到把細胞外信號轉導到細胞內的作用，增加了腫瘤細胞的增殖，阻止凋亡，增強了其活性、黏附性和侵襲性，EGFR轉導的信號在腫瘤進展中如腫瘤血管生成、遠處播散和抑制凋亡等過程都起了關鍵性作用。EGFR酪氨酸激酶EGFR-TK受體介導的信號傳導途徑可以促進腫瘤細胞的增殖，針對EGFR的靶向治療可以有效地抑制腫瘤細胞的增殖及血管生成。吉非替尼口服給藥方便，生物利用度約60%，半衰期為41 h，主要在肝臟代謝，患者耐受性良好。臨床研究針對EGFR和它的信號轉導的靶向治療能抑制腫瘤細胞的增殖、血管生成和DNA損傷修復。

由于我們剛剛開始本項研究，積累的病例數和隨訪時間都不足，無法統計一年生存期，但研究結果顯示有效率及穩定率和臨床受益率仍令人鼓舞，特別是在達到CR的患者和1例PR、及1例SD的患者，過去曾接受過健擇，草酸鉑，5-FU等藥物單藥或聯合化療，出現耐藥，但在應用吉非替尼治療后仍有效。綜上所述，吉非替尼在晚期胰腺癌治療中有明確的臨床價值，是一個有效的方案，毒性反應可以耐受。但受益者僅有部分，說明在胰腺癌發展過程中不僅有EGFR的突變，還涉及其他基因的改變。不僅如此，EGFR本身序列的改變也會影響吉非替尼的治療反應，對于胰腺癌的治療仍然任重而道遠。

［1］ Jema A，Siegel R，Ward E，et al Cancer statistics．CA Cancer J Clin，2006，56(2):106-13．

［2］ De Jager J，Stebbing J.Erlotinib or capecitabine with gemcitabine in pancreatic cancer．Future Oncol，2006，2(2):161-163．

［3］ 李俊生，湯文浩.吉非替尼對胰腺癌細胞克隆形成與體外侵襲能力的影響及機制.中國消化雜志，2006，26(11):773-774．

［4］ Fjallskog MLH，Lejonklou MH，Oberg KE，et al.Expression of molecular targets for tyrosine kinase receptor antagonistsin malignant endocrine pancreatic tumors．Clin Cancer Res，2003，9(4):l469-1473．

［5］ Tobita K，KijimaH，Dowaki S，et al.Epidermal growth factor receptor expression in human pancreatic cancer:significance for liver metastasis．Int J Mol Med，2003，11(3):305-309．

［6］ Xiong HQ.Molecular targetnig therapy of pancreatic cancer．Cancer Chemother Pharmacol，2004，54(suppl 1):69-77．

［7］ Ueda S，Ogata S，Tsud H，et al.The correlation between cytoplasmic overexpression of epidermal growth factor receptorand tumor aggressiveness:poor prognosis in patients with Pancreatic ductaladeno carcinoma．Pancreas，2004，29(1):1-8．

［8］ Longo R，Cacciamani F，Naso G，et al.Pancreatic cancer:from molecular signature to target therapy．Crit Rev Oncol Hematol，2008，68(3):197-211．