外陰上皮內非瘤樣病變病因學研究進展

張璞 鄧新糧

外陰上皮內非瘤變為女性外陰皮膚和黏膜組織發生色素改變和變性的一組慢性疾病，包括外陰硬化性苔蘚（lichen sclerosus of vulva，LS）和鱗狀細胞增生（squamous hyperplasia，SH）及其他外陰皮膚病。由于外陰硬化性苔蘚和鱗狀細胞增生患者的外陰皮膚黏膜多呈白色，故也稱為外陰白色病變。LS是以外周、肛周皮膚萎縮變薄為主要特征的疾病，是最常見的外陰白色病變。SH曾稱為增生性營養不良，是以外陰瘙癢為主要癥狀，鱗狀上皮細胞良性增生為主的外陰疾病[1]。兩種病變皮膚出現色素減退變白、劇痛、皸裂及潰瘍等，治療困難，易復發，給患者帶來很大的痛苦，是婦科的一種常見疾病。國內外學者對其進行了深入的研究，現對其可能相關病因進行闡述。

1 免疫因素

皮膚是人體最大的、最重要的器官之一，是具有免疫功能并與全身免疫系統密切相關的外周淋巴器官。細胞免疫和體液免疫共同參與外陰白色病變的發病過程。國外學者Scrimin F等[2]在LS患者血清免疫學研究中，發現血清游離淋巴細胞CD3和CD4數量明顯降低，少部分的患者表現出T細胞免疫缺陷的血清學證據。Tchorzewski等[3]研究發現，LS患者病損區CD4+、CD25+的抑制性T細胞增多，外周血淋巴細胞產生的白細胞介素10（IL-10）增多，外周血粒細胞產生的反應氧中介物（ROI）減少。認為LS病變是由以上變化導致抑制效應的結果。其受累皮膚發生炎性浸潤，特征是CD3+、CD25+活化T細胞減少，可能是由于生物活性下調自分泌缺損所致。Regauer等[4]研究發現，總T細胞-DNA中存在著低比率的單克隆重排T細胞受體γ-鏈基因（TCR γ-DNA），提示LS可能存在局部免疫失調，國內學者武昕等[5]研究發現CD4+T在SH和LS中的表達均明顯低于正常外陰皮膚，CD8+T在LS中的表達明顯高于正常外陰皮膚和SH，提示LS因免疫應答過度，造成局部組織細胞的破壞，LS為一種自身免疫性疾病。大量報道證實了患者多合并其他自身免疫疾病，近期Kazandi M等[6]研究發現，在確診為LS的患者中，18.2%的患有甲狀腺疾病、7.3%的患有糖尿病、6.09%的患有哮喘、6.09%的患有其他自身免疫疾病，而在這些疾病中，往往存在較特異性的自身抗體，如患有甲狀腺疾病的患者血清中甲狀腺球蛋白抗體多為陽性。Cooper，Susan M等[7-8]學者認為LS也是一種自身免疫性疾病。Oyama N[9]利用ELISA法測得抗細胞外基質蛋白1（ECM1）抗體在近80%的LS患者血清檢測呈陽性，而ECM1能影響角化細胞分化、參與血管生成，能與基底膜蛋白多糖等多種分子結合，可能造成表皮萎縮、基底層細胞液化、膠原纖維玻璃樣變等一系列特癥性改變。Howard等[10]研究LS病損皮膚基底膜帶（BMZ）免疫球蛋白沉積情況，發現近1/3的患者存在BMZ自身抗體，主要是抗XVII型膠原抗體。近期Baldo M等[11]報道大皰類天皰瘡抗原2（BP120）作為T細胞作用的靶抗原，能產生ECM1自身抗體和BMZ自身抗體，導致LS的發生。

2 細胞增殖和凋亡因素

隨著對外陰白色病變研究的進一步深入，越來越多的報道細胞增殖和凋亡異常可能是其發病因素之一。細胞周期蛋白cycling D以及細胞周期素依賴激酶CDK4、CDK6在細胞周期從G1期進入S期的調控起至關重要的作用，cycling D的失衡必然導致細胞周期紊亂。郝爍樂等[12]研究發現，Cyclin D1在正常外陰皮膚、外陰白色病變中的表達分別為0、23.6%，認為Cyclin D1參與了外陰白色病變的發病過程。P16基因在細胞周期G1期競爭Cyclin D1與CDK4/6結合，抑制CDK4/6的活性，是細胞周期負性調節因子[13]。李廣太等[14]研究發現，外陰白色病變中cycling D1蛋白陽性表達率異常增高，并認為cycling D1蛋白的高表達致P16蛋白與cycling D1蛋白間的平衡狀態被打破。PCNA是DNA多聚酶δ的輔助蛋白，它調節DNA前導鏈和后導鏈的合成，是DNA合成必不可少的因子，是一項反映細胞增殖狀態的指標。韋立蓓等[15]研究發現在外陰白色病變中P16、PCNA高表達，認為可能是外陰白色病因。P27kip1基因是細胞周期素依賴性激酶抑制蛋白家族的成員之一，是調節細胞周期進展的關鍵性抑制因子[16]。在Gian F Zannoni1等[17]研究發現，在正常皮膚中P27ki67呈持續性表達，在LH患者中陽性率為78%，而在LS患者中陽性率僅為45%，與氧化DNA損傷呈正相關，認為氧化DNA損傷致P27kip1減少破壞了細胞正常周期是發病的重要原因。P53基因是目前研究較為深入的抑癌基因，是細胞生長周期中的負調節因子，與細胞周期的調控、DNA修復、細胞分化、細胞凋亡等重要的生物學功能有關[18]。Bcl-2的基因表達產生是一種26KU的膜蛋白Bcl-2，主要位于線粒體膜、核膜、內質網上，當細胞受某種刺激，出現病理改變時，它會發揮抗細胞凋亡作用。Nissi R等[19]利用P53、Ki67、Bcl-2單克隆抗體及免疫組化法，發現P53、Ki67、Bcl-2蛋白在正常外陰皮膚基底層分別是不表達或弱陽性達表，而且LS病損部位有不同程度的弱陽性到強陽性增高的信號，提示LS病因可能由于細胞周期改變所致。有學者對細胞周期蛋白白、表皮生長因子受體（EGFR）以為Fas/FasL系統進行了研究，表皮細胞凋亡構成了LS發生的病理學基礎[20]。

3 感染因素

許多報道都表明外陰白色病變可能與感染有關，包括：博氏疏螺旋體、抗酸細菌、人類乳頭狀病毒HPV等[21-22]，最近，Aide S[23]等報道LS與HPV感染關系無關，可能與EBV病毒感染有關。

4 性激素因素

外陰白色病變多發生于絕經期婦女或絕經后婦女，國外報道多以絕經后婦女多見，亦可發生于卵巢放療或雙側卵巢切除后患者，說明卵巢功能改變及性激素環境的不穩定，可能與外陰白色病變的發病機制有關。張峻霄等[24]測定了外陰白色病變與性激素受體的關系，患者病變組織及未發病組織表皮各層及真皮層內均有不同程度的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、雄激素受體（AR）陽性率；外陰病變組織及未發病組織表皮各層間ER、AR陽性率的差異有高度統計學意義（P<0.01），均以基底層受體陽性率最低。認為外陰是性激素的靶器官之一，為臨床應用丙酸睪丸酮能緩解硬化性苔蘚患者臨床癥狀提供了理論依據。基底層SHR缺少。推測這是應用性激素不能完全治愈本病的主要原因所在。

5 遺傳因素

有家庭中母女、姐妹等直系親屬親族性發病的報道。Xing[25]等通過聚合酶鏈式反應（PCR）的方法研究一些與LS相關的新的HLA-DQ和DR，發現相對于對照組HLA DRBl：l：12（DRl2）和單倍型 DRBl木 12/DQBl半 030I/04/09/010增多，DRBI*030I/04（DRl7）和單倍型DRBl*03/DQBl*02DRBl半0301/DQBl"020I/02/03減少。HLA-DQ和DR抗原及其單倍型可能與LS的易感性和防護性有關。與該病的發病時間、病變大小、生殖器結構改變及對治療的反應無關。

6 局部因素

由于外陰部透氣不良、潮濕，造成局部神經血管功能紊亂，致使局部皮膚發生改變。外陰白色病變發生于外傷、曬傷、燙傷和放療后的皮膚，亦可發生于外陰切除術后和陰蒂切除術后，經常的搔抓摩擦形成了對外陰的慢性刺激也可以導致發病。Gupta S等[26]認為認為局部閉塞，是發病的重要因素，同時男性在包皮環切術后也較未行手術者易發病陰莖硬化性苔蘚。Saravananuthu[27]、楊靜等[28]研究發現，LS的微血管密度（MVD）明顯低于正常外陰組織，提示局部營養因素在LS的發病中起著作用。劉春艷等[29]也發現在MVD減少，缺氧誘導因子-1（HIF-1a）在LS中代償性增高。

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