肝臟移植術后常見膽道并發癥臨床研究進展

李冰 邢萬金 張生彬

自1963年美國Thomas Starzl教授成功實施世界首例人同種異體原位肝臟移植術以來，已經歷了半個世紀，目前肝臟移植已成為治療終末期肝病患者的最佳選擇。雖然肝臟移植技術日趨成熟，手術成功率和5年生存率都有了顯著提高，但在膽道并發癥防治方面卻進展緩慢，臨床中常因此導致移植肝失功能或受體死亡，嚴重影響了手術效果及患者預后，亟待改善。

1 膽道并發癥的分類及病因

肝臟移植術后膽道并發癥按臨床表現可分為膽道狹窄、膽漏、膽道結石（或淤泥）、膽道感染、膽道出血和Oddi括約肌功能障礙等，其中以膽道狹窄和膽漏最常見。各型膽道并發癥發生時期有所不同，按發病時間又分為早期和晚期膽道并發癥，一般術后3個月內發生者稱為早期膽道并發癥，3個月以上發生者稱為晚期膽道并發癥[1]。唐彬等[2]對172例肝移植術后不同類型膽道并發癥進行分析，發現膽漏均發生在術后100 d內，且在術后早期（<30 d）膽道并發癥中占52.9%。晚期膽道并發癥中，膽道結石及膽道感染的例數與比例有明顯上升，有不少發生在術后1～2年，而膽管狹窄無論在早期還是晚期并發癥中均占據了相當比例（早期58.8%，晚期60%），其中吻合口狹窄發生的時間比非吻合口狹窄相對稍早。

1.1 膽道狹窄 膽道狹窄有吻合口狹窄和非吻合口狹窄之分，其中非吻合口狹窄被認為是膽道并發癥中最為棘手的類型。吻合口狹窄的形成機制可能與張力和缺血相關，其中張力太高是一個重要因素[3]。非吻合口狹窄可能是多因素的，任何損傷膽道上皮的因素，包括肝動脈血栓、儲存損傷、缺血時間延長均會促進非吻合口狹窄的發展[4]。研究表明，非吻合口膽道狹窄常與肝動脈血栓有關，不伴有肝動脈血栓的非吻合口膽道狹窄較為少見[5-6]。此外，膽鹽可誘導膽管上皮損傷，是肝臟移植術后出現非吻合口膽道狹窄的又一因素[7-8]。排異反應、巨細胞病毒感染、原發性硬化性膽管炎則是肝臟移植遠期膽道狹窄的原因[9]。

1.2 膽漏 膽漏可分為吻合口直接漏和與T管等膽道支架相關的膽漏，有時膽道狹窄與膽漏兩者同時出現。吻合口直接漏與膽道重建技術密切相關，膽道重建中如過多破壞膽道的血供，可導致膽道缺血，發生吻合口漏。原位肝移植膽道重建中是否常規放置T管，放置T管后是否增加膽漏的發生率，一直是臨床中爭議的話題。在Riediger等[10]的研究中，META分析了639例肝移植患者，結果發現T管組和非T管組膽道并發癥總發生率并無統計學差異（P=0.85）；兩組中出現膽漏者分別為24和22例，膽漏發生率無統計學差異（P=0.77）；出現膽道狹窄分別為14和31例，非T管組患者發生膽道狹窄比T管組更為常見（P=0.02）。研究表明，雖然膽道重建中使用T管可以防止膽道狹窄的發生，但沒有明確的證據支持原位肝移植術中需應用T管。在Huang等[11]的一項類似研究中證實，使用T型管可降低膽道狹窄的發生率，且并不增加其他膽道并發癥的發生率。而目前多數研究表明，不放置T管的膽道吻合術能有效降低膽道吻合口膽漏的發生，正被越來越多的醫療機構所采用[12]。

1.3 膽道結石 膽道結石、淤泥常發生于肝臟移植后期。肝臟移植術后膽道檢查有5%～6%的患者有膽管充盈缺損，膽管炎是膽道結石、淤泥患者的常見表現，并且40%的膽管充盈缺損患者并發膽道狹窄[13]。肝移植術后發生的膽管“結石”同臨床膽石癥的結石在形成原因、發病機理、結石成分及物理形態都是完全不同的，其形成的機理可能是由于供肝的熱缺血、冷缺血及冷儲存時間過長所致[14]。易述紅等[15]研究表明，膽道狹窄是肝移植術后膽道結石的主要原因，膽道黏膜的缺血壞死合并膽道感染是膽泥形成的主要機制。陳煥偉等[16]認為，肝移植術后發生膽道結石及膽泥主要與缺血再灌注損傷、膽道沖洗不充分以及膽道供血不足等有關。

2 膽道并發癥的預防

對膽道并發癥的預防應貫穿于供肝切取和保存、手術重建和術后隨訪治療的每一個環節。在供肝獲取的過程中必須注意膽道的沖洗，如果沒有對膽道進行沖洗，容易發生膽道上皮細胞損傷，繼發膽道狹窄或膽道內膽泥形成[17]。在修剪肝動脈時，因肝動脈的變異十分常見，如果對這些變異沒有充分的了解而剔除了部分變異的肝動脈分支，會導致該肝動脈分支供應的膽管狹窄、膽汁瘤形成。

膽管重建被視為肝臟移植的“阿基里斯踵”[18]，對術后膽道并發癥的發生至關重要。在過去的十幾年間，膽道重建中有多項技術進行了改進，如受體膽管與供體肝總管的端側吻合，供肝膽管成形術，支架、T形管的應用等，然而始終沒有一項措施被認為可高效降低膽道并發癥[19]。圍膽道重建環節要注意縮短溫缺血時間并注重供肝動脈和供受體膽管血供保護、受體膽管下端探查、膽管吻合微張力等技巧和細節，降低膽道并發癥發生。在修剪膽道時，要保留膽總管周圍的纖維組織，這樣能充分保留膽總管的血供，減少膽道吻合口狹窄和膽漏的發生。關于膽管端端吻合時供受體膽管長度問題，多數學者強調無張力吻合原則。為避免因張力太高而引發吻合口狹窄，手術時向遠心端下移的肝靜脈吻合有利于膽管-膽管端端吻合，該方法可以縮短受者需要的總膽管長度，并大大減小張力，從而避免膽道狹窄[3]。也有學者認為，如果吻合過程無張力，吻合后肝臟恢復自然狀態，吻合口則有略迂曲甚至成角的可能，而在吻合過程采取微張力原則，吻合后自然狀態則無扭曲成角，故推薦膽管端端吻合最好采用微張力原則[20]。

3 膽道并發癥的治療

雖然膽道并發癥導致肝移植患者較高的發病率和機會性死亡率，但早期發現和及時治療仍可收到滿意的治愈率。非手術治療具有較高的成功率，臨床中常作為主要的治療手段。術后少量的膽漏可采用保守治療，膽汁充分引流、膽管充分減壓處理后，大多能得到較好的治療；對于腹腔內積液較多或呈包裹性者、伴發膽汁瘤或膽膿腫者，可在B超或CT引導經皮穿刺置管引流也多可治愈；對肝動脈血供差而引起的膽漏，非手術治療效果有限，常需手術治療。對于膽道狹窄患者，放置內支架可以可實現長期的通暢及較高的緩解率[21]，可以借鑒應用。吻合口并發癥經充分的治療后，可達到較高的成功率，但是非吻合口狹窄病例仍有相當數目的移植肝出現失功能[22]。對于膽道結石、淤泥的患者，可以嘗試內鏡治療，90%的患者經內鏡治療可成功取出結石，但即使反復干預通常也不能完全和永久地清除膽管樹中的結石或淤泥。

膽道并發癥仍是肝臟移植面臨的重要術后并發癥，各種膽道并發癥的臨床表現和病因不盡相同，但相互之間卻存有聯系。膽道并發癥應以預防為主，防治結合。預防不僅體現在手術操作本身，還要注重術后隨訪治療的各個環節；通過加強術后的監測隨訪，及時發現早期膽道并發癥并給予積極治療，可以挽救移植肝，確保移植療效。但目前很多膽道并發癥的具體病因尚不明確，在技術細節上還存在眾多爭議，今后需進一步深入研究。

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