卵巢癌臨床治療回顧及展望

劉瑩 張穎

卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，它的發(fā)病率僅次于宮頸癌和宮體癌，但是臨床上以卵巢癌早期診斷最為困難。早期卵巢癌惡性腫瘤的確診很少，來就診時約70%已處于晚期，使得卵巢癌成為婦科死亡率最高的惡性腫瘤，其5年生存率一直徘徊在30%左右，同時也促使了大量的臨床和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)者對卵巢癌治療方法不斷的規(guī)范、改進、創(chuàng)新，使得患者的近期生存情況及生存質(zhì)量有了明顯的改善，也加快了我國卵巢癌的規(guī)范化診斷及治療的發(fā)展腳步。本文就對卵巢癌的臨床治療及新技術(shù)給予回顧及展望。

1 卵巢癌的轉(zhuǎn)移

一般情況下，惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移可分為直接組織侵犯和浸潤、種植轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移。每種腫瘤由于其所處部位的生理結(jié)構(gòu)不同及生物學(xué)功能的不同，轉(zhuǎn)移途徑及轉(zhuǎn)移的方式也各不盡相同。

1.1 卵巢癌盆、腹腔轉(zhuǎn)移 主要是腫瘤在盆腹腔內(nèi)組織、臟器的種植播散，分布狀況及原因分析：（1）卵巢癌在腹腔和盆腔內(nèi)的轉(zhuǎn)移相當廣泛，腹腔內(nèi)腹膜、腸的系膜及漿膜層以及腹腔內(nèi)其他臟器的表面都會被侵犯，這是因為卵巢癌中特別是卵巢上皮癌中，癌細胞從正常組織上脫落下來，掉入腹腔內(nèi)循環(huán)的腹水中，然后通過腹腔液的循環(huán)廣泛的將其轉(zhuǎn)移種植到盆腹腔臟器的表面，使得腹水或腹腔液流通及積蓄的地方成為了卵巢癌種植轉(zhuǎn)移的高危區(qū)域，這些區(qū)域也是開腹探查重點注意檢查的地方；（2）卵巢惡性腫瘤在腹腔擴散、種植多是淺表的，多存在于腹腔臟器漿膜表面，多數(shù)情況下當腹腔其他惡性腫瘤擴散或轉(zhuǎn)移時，即已失去手術(shù)機會，但是因為上述原因，對于卵巢惡性腫瘤則是例外，卵巢癌Ⅲ期依然可通過手術(shù)用銳分離法剝除種植播散的散在腫瘤，甚至在腸、肝、腹膜等表面也可局部切除，減少瘤體體積，有利于術(shù)后化療消滅殘存瘤灶，進一步提高療效。

1.2 腹腔外轉(zhuǎn)移 腹腔外轉(zhuǎn)移主要是通過淋巴轉(zhuǎn)移和血行將腫瘤轉(zhuǎn)移到遠處。淋巴轉(zhuǎn)移主要是通過卵巢相關(guān)的淋巴分布有關(guān)，卵巢癌相關(guān)的淋巴引流途徑可分為3個：（1）上行路線，主要包括腔靜脈外側(cè)及腔靜脈前淋巴結(jié)，主動脈前、外側(cè)及下淋巴結(jié)；（2）下行路線，主要包括髂間，髂內(nèi)及髂外淋巴結(jié)；（3）順著圓韌帶將淋巴液流至腹股溝淋巴結(jié)和髂外尾部淋巴結(jié)。了解淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑及解剖結(jié)構(gòu)，有利于手術(shù)治療中對淋巴結(jié)的探查及完整清掃。

2 卵巢癌的臨床分期及手術(shù)治療方法

2.1 卵巢癌的分期 現(xiàn)在臨床最常采用的是1988年修訂的FIGO（婦科腫瘤協(xié)會）分期標準。0期、Ⅰ期，病變局限于卵巢（ⅠaⅠbⅠc）Ⅱ期，病變累及一側(cè)或雙側(cè)卵巢，合并盆腔腫瘤轉(zhuǎn)移（ⅡaⅡbⅡc）、Ⅲ期，病變累及一側(cè)或雙側(cè)卵巢，合并有盆腔以外種植或腹膜后淋巴結(jié)或腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝淺表轉(zhuǎn)移屬于此期（ⅢaⅢbⅢc）、Ⅳ期，發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，胸水存在時需找到惡性細胞；合并肝實質(zhì)的轉(zhuǎn)移。對于卵巢惡性腫瘤，Ⅰ～Ⅲc期均是手術(shù)適應(yīng)證，并進行手術(shù)病例分期，而且臨床上最多見為Ⅲb、Ⅲc期患者及個別Ⅳ期，均應(yīng)積極手術(shù)治療，然后再輔以化療。

2.2 手術(shù)治療 當今婦科領(lǐng)域，卵巢癌的治療依然是以手術(shù)治療為首選，也是最重要的治療方法。（1）早期卵巢癌的手術(shù)治療現(xiàn)在已經(jīng)取得了一致的共識，對無生育要求的Ⅰ、Ⅱ期卵巢癌行標準術(shù)式，包括全子宮和雙附件切除術(shù)、大網(wǎng)膜大部切除術(shù)、盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)及闌尾切除術(shù)，并且術(shù)中還需要留取少量腹水或腹腔沖洗液、全面探查并對可疑部位做組織活檢，以便明確卵巢癌的分期；對于有生育要求的年輕女性可慎重的采取保留生育功能的手術(shù)，即保留子宮和對側(cè)附件，其他同分期手術(shù)治療，但生育完后可根據(jù)情況行二次手術(shù)，切除子宮及對側(cè)附件。（2）晚期和復(fù)發(fā)性卵巢癌手術(shù)治療已無確定的術(shù)式可言，但是原則上是應(yīng)按照基本手術(shù)方式結(jié)合化療并間歇性腫瘤細胞減滅術(shù)的治療。根據(jù)最新2011版NCCN指南強調(diào)腫瘤細胞減滅術(shù)要求殘余病灶<1 cm，最好達到無肉眼殘留[1]。腫瘤細胞減滅術(shù)（optimal primary cytoreductive surgery， OPCS）是指盡最大努力切除原發(fā)灶及一切轉(zhuǎn)移瘤，使殘余癌灶<1 cm。根據(jù)岡伯茲（Gompertzian）模型理論，人體腫瘤逐漸增大的過程中，它的生長速度是在逐漸減慢的，原因可能是由于腫瘤逐漸變大，相對營養(yǎng)及血液供應(yīng)逐漸減少；較大的腫瘤中含有的靜止期和非增值期腫瘤細胞較多，這些細胞對于化療藥物不敏感化療治療效果較差，晚期患者大塊的腫瘤通過腫瘤細胞減滅術(shù)后，可以從根源上減少腹水的產(chǎn)生，同時可以減少腫瘤對人體的營養(yǎng)占有，保證機體的營養(yǎng)供給；Munkarah[2]、Curtin等[3]對于Ⅲ期卵巢癌患者的研究證明了滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)可明顯改善卵巢癌晚期患者預(yù)后。

3 卵巢癌的化療

卵巢癌的化療藥物經(jīng)過了長期的研究進展，從早期的烷化劑到現(xiàn)在臨床廣泛使用的紫杉醇，使卵巢癌患者的生存率有了進一步的改善，但是正規(guī)、足量、及時仍是最基本的原則。Colombo等[4]經(jīng)過對477例早期上皮性卵巢癌患者輔助化療的長期隨訪，總生存率改善9%，腫瘤高危患者治療后總生存率改善了17%，無復(fù)發(fā)的腫瘤患者生存率改善了22%，證明了輔助化療對卵巢癌術(shù)后的生存率有明顯的改善。

早期卵巢癌的化療，目前認為根據(jù)病理學(xué)確認的ⅠaⅠb期、高分化患者及中分化患者可不必化療；其他均應(yīng)該首選鉑類為主的簡單聯(lián)合化療，如CP或TP（泰素和順鉑）方案，3～6個療程。生殖細胞腫瘤和非上皮行腫瘤治療上首選PEB或PVB方案，3～6個療程。晚期卵巢癌的化療，Chambers等[5]1990年提出的“新輔助化療”這一概念，受到了臨床上的認可，根據(jù)最新的NCCN指南，目前公認的首選方案為紫杉醇+卡鉑（TC）的治療方案。通常經(jīng)過3個療程后腫瘤無明顯縮小，則視為換藥指證。Chen等[6]通過457例早期卵巢癌患者臨床試驗，比較化療3個療程和6個療程的療效和毒副作用，結(jié)果6個療程的毒副反應(yīng)較重，復(fù)發(fā)率降低24%，但總死亡率無差異；進一步分析顯示，6個療程可延長高危型早期卵巢癌的生存，最后，現(xiàn)在臨床上一致公認治療晚期卵巢癌，還應(yīng)按照基本手術(shù)方式結(jié)合化療并間歇性腫瘤細胞減滅術(shù)的治療模式。

4 卵巢癌其他治療展望

大量有效的化療藥物的問世，加以放療需要一些特殊的設(shè)備，近來手術(shù)后輔以放療的已不多。除無性細胞瘤外，只用于極晚期、復(fù)發(fā)性或難治性卵巢癌的姑息治療和局部治療。值得一提的是，生物治療的大量基礎(chǔ)研究近年來越來越受到人們的重視，大量的研究發(fā)現(xiàn)趨化因子在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。例如，趨化因子CXCL12可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮遷移而促進腫瘤組織的血管形成[7]，現(xiàn)在研究比較成熟的CXCR4阻滯劑AMD3100就可以在卵巢癌和乳腺癌中明顯的抑制癌細胞轉(zhuǎn)移，達到緩解和治療的效果[8]。從分子學(xué)角度在腫瘤細胞生長過程中的調(diào)控，有望為卵巢癌的治療開辟新的途徑。

目前，卵巢癌的臨床治療方法仍以手術(shù)治療為主、化療為輔，放療在卵巢癌極晚期姑息治療中具有一定的地位，生物治療越來越多的得到了人們的重視，很有可能會成為繼手術(shù)和化療后的新的輔助治療手段。卵巢癌的初次手術(shù)治療的質(zhì)量對患者的預(yù)后有著舉足輕重的低位，術(shù)前要正確的把握卵巢癌的分期標準，書中要根據(jù)腹腔及淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的解剖及生物學(xué)理論，嚴格手術(shù)操作，可以為患者的后期化療和手術(shù)預(yù)后起到積極的作用。

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[6]Chan J K， Tian C， Fleming G F， et al. The potential benefit of 6 VS.3 cycles of chemotherapy in subsets of women with early-stage highrisk epithelial ovarian cancer： an exploratory analysis of a Gynecologic Oncology Group study[J]. Gynecol Oncol，2010，116（3）：301-306.

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