難治性精神分裂癥治療研究進展

姚 捷 陳 正 粟幼嵩

上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心，上海 200030

精神分裂癥是一種慢性精神疾病，通常在青春期起病，慢性病程，常因為陰性癥狀和認知功能受損而嚴重影響患者的社會和職業功能，表現為不能獨立的生活，不能和他人建立親密的關系，不能完成教育，不能進行工作等。精神分裂癥給占總人口1%左右人們的身心健康帶來障礙，而且其中有20%～30%的患者屬于難治性精神分裂癥[1]。學界對于精神分裂癥難治性標準尚無明確定義，大多數難治性精神分裂癥的定義是基于患者既往治療失敗的藥物種類數量。其中，被國內外普遍接受的難治性精神分裂癥標準是由Kane和Conley等于提出的，包括：①過去5年對3種（至少有2種化學結構是不同的）劑量和療程適當的抗精神病藥物治療反應不良；②患者不能耐受抗精神病藥物的不良反應；③即使有充分的維持治療，抗精神病藥物至少相當于氯丙嗪400～600 mg/d治療4～6周，癥狀沒有明顯改善，沒有良好的社會和職業功能，簡明精神科量表（BPRS）評分≥45 分，臨床總體印象（CGI）評分≥4 分；④有頑固的陽性精神病性癥狀。美國《精神病障礙治療指南》中定義難治性精神分裂癥為持續的陽性和陰性癥狀，伴有社會功能受損，妨礙社會適應的怪異行為。也有學者認為難治性的定義應該是更廣泛的，不應僅僅包括單一的陰性、陽性或其他癥狀和臨床緩解的診斷標準，物質濫用不應被排除在難治的原因外[2]。

難治性精神分裂癥的治療問題一直精神科中的一大難題。患者的復發次數越多，病情就更加難治，規范的藥物治療可以減少30%的復發次數。雖然現在治療精神分裂癥的藥物越來越多，但是仍然有相當大比例的人群對藥物治療反應欠佳甚至無效，這導致了精神分裂癥患者發病率和死亡率上升，增加醫療費用，并嚴重影響個人的生活質量[3]。據估計總共有20%～50%的精神分裂癥患者在持續正規治療后精神癥狀仍然無法得到有效改善，而且精神分裂癥患者的治療有效和緩解也應該包括更廣泛的內容。關于難治性精神分裂治療的治療受到國內外越來越多地關注，現綜述如下：

1 藥物治療

1.1 單藥治療

氯氮平已經被證明比其他抗精神病藥物治療難治性精神分裂癥更有效，是目前最有效的抗精神病藥物，被推薦用于有持續敵意或暴力行為的難治性精神分裂癥患者的治療。國外一項回顧性評估顯示，氯氮平治療難治性精神分裂癥療效在性別、年齡、種族方面沒有差異，但在30～40歲時較其他年齡階段對沖動激越活動過多等癥狀能有更好的改善[4]。但氯氮平可能出現的嚴重不良反應如粒細胞缺乏癥、代謝紊亂、體重增加、心臟疾病風險等限制了其臨床應用，而且在能夠耐受氯氮平治療的難治性精神分裂癥患者中僅僅只有30%～50%得到臨床癥狀的顯著改善，這就導致了臨床上藥物往往合并治療和處方的不規范，增加了不良反應發生的風險。國外一項隨機雙盲平行對照研究顯示喹硫平600 mg/d治療難治性精神分裂癥4周未取得明顯效果后增加到1 200 mg/d，雖然仍有良好的耐受性，但療效方面和600 mg/d相當[5]。但也有報道認為，臨床使用高劑量的喹硫平1 200～2 400 mg/d對難治性精神分裂癥的陽性癥狀、攻擊行為、行為障礙等有輕度的改善作用，在大于1 400 mg/d時能夠增加療效[6]。

1.2 聯合用藥

聯合用藥一般主張不同結構的抗精神病藥之間的聯用。氯氮平合并阿立哌唑較單用氯氮平治療難治性精神分裂癥患者對血脂、血糖代謝和體質量指數等方面影響小，更好地改善患者的陽性癥狀和一般病理性癥狀，更有助于患者生活質量的改善。一項研究報道106例難治性精神分裂癥患者隨機接受氯氮平合并阿立哌唑治療和氯氮平合并氟哌啶醇治療3個月后，兩組療效和退組率沒有明顯差異，但前者在產生不良反應反面優于后者[7]。一項16周的多中心雙盲安慰劑對照研究表明，利培酮（4～8 mg/d）或喹硫平（400～800 mg/d）合并阿立哌唑（2～15 mg/d）和合并安慰劑相比治療難治性精神分裂癥均有較好的耐受性，但未見明顯改善精神癥狀[8]。有學者進行的6周雙盲安慰劑對照研究認為，利培酮輔助氯氮平治療難治性精神分裂癥并不能增加療效。而另一項12周的研究報道對單用氯氮平無效或部分無效的難治性精神分裂癥患者加用利培酮6 mg/d可顯著改善陽性癥狀和陰性癥狀，而且仍然有較好的安全性和耐受性[9]。另外Zink等[10]比較了利培酮合并氯氮平和齊拉西酮合并氯氮平的療效和安全性。兩組PANSS陽性和陰性癥狀評分均顯著減少，而兩組的不良反應不完全相同，利培酮組與齊拉西酮組相比，較多出現血催乳素水平的升高和錐體外系癥狀，而齊拉西酮組出現QTc間期的輕度改變，但兩組均有較好的耐受性。

1.3 輔助用藥

最近的一項Meta分析顯示，碳酸鋰合并抗精神病藥治療精神分裂癥患者有助于提高療效[11]。精神分裂癥患者的陰性癥狀和抑郁癥臨床表現有相似的地方，如快感缺乏、動機喪失、無社會性、冷漠等，一些研究探討了使用羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）治療陰性癥狀，但尚無明確定論[12]。沒有研究顯示丙戊酸鈉特意用于治療難治性精神分裂癥，但丙戊酸鈉可改善患者的激越攻擊癥狀[13]。難治性精神分裂癥可能和超敏感性精神癥有關，加巴噴丁和拉莫三嗪對此有一定效果[14]。氯氮平加用拉莫三嗪200 mg/d能更好地改善難治性精神分裂癥患者的陽性癥狀和一般病理癥狀，對幻聽癥狀改善更加顯著，但也有報道拉莫三嗪和安慰劑對照與第二代抗精神病藥合用治療難治性精神分裂癥效果沒有明顯差異，不支持拉莫三嗪作為輔助用藥[15]。

2 合并電休克治療

腦源性神經營養因子（BDNF）的缺陷可能會導致精神分裂癥的發生。電休克治療（ECT）已被證明可以誘導動物模型大腦中BDNF蛋白增加，暗示ECT參與了BDNF和（或）相關的神經營養因子的調控。Martinotti等[16]報道了1例伴有嚴重偏執和幻覺等精神病性癥狀難治性精神分裂癥患者采用ECT治療，隨著治療的進展，陽性和陰性癥狀及抑郁狀態逐漸好轉，并且BDNF的水平也逐漸增加。ECT除能改善難治性精神分裂癥患者的癥狀外，還能改善患者的生活質量，但對患者的社會關系領域改善，需要輔助心理干預，如認知行為治療、社交技巧訓練、自信訓練及輔助就業等。一項隨機對照研究表明，氯氮平合并ECT治療難治性精神分裂癥較單用氯氮平PANSS總分和PANSS陽性評分有顯著的降低[17]。而隨著無抽搐電休克（MECT）的廣泛應用，治療的不良反應顯著降低，安全性大大提高，被越來越多的家屬和患者接受。

3 合并重復經顱磁刺激治療

多項研究表明，重復經顱磁刺激（rTMS）能改善難治性精神分裂癥的陽性和陰性癥狀，當高頻（＞1 Hz）時可增加前額葉皮質興奮性，減輕陰性癥狀，低頻時能抑制顳葉活動，減少幻聽等癥狀[18-19]。2009年精神分裂癥患者結果研究小組（PROT）指南推薦對抗精神病藥治療無效的難治性精神分裂癥患者可以使用低頻rTMS刺激左側顳頂葉治療聽幻覺癥狀。隨著臨床研究的深入，rTMS將會更多地被用于治療難治性精神分裂癥。

4 合并認知行為治療

最近的研究認為，認知行為治療（CBT）可能會對難治性精神分裂癥產生積極作用。Barretto等[20]21周的研究發現氯氮平治療效果欠佳的患者合并CBT且氯氮平劑量不變，PANSS量表陽性癥狀分、陰性癥狀分有明顯減低，生活質量量表分增高，且在半年的隨訪中，患者的精神病理癥狀均有不同程度改善。Turkington等[21]通過5年的隨訪結果支持CBT對難治性精神分裂癥患者的療效，認為CBT能夠改善患者的病情，所花費的代價是合適的。

5 精神外科治療

精神外科誕生于20世紀30年代，其代表為前額葉白質切斷術，由于精神病的病因與發病機制未完全闡明，精神外科手術缺乏確切的理論依據，存在很大爭議，手術本身也有較大的并發癥和后遺癥[22]。而隨著神經影像學、立體定向、電生理微電極記錄的發展，改革腦組織纖維切斷方法為定向技術進行電凝或射頻熱凝，使單部位單靶點手術發展為多部位多靶點手術，由一側半球發展為兩側半球同時手術，提高了手術的效果，減少了損傷。精神分裂癥發病原因尚未完全明確，癥狀復雜，精神癥狀的發生并不局限在某一部位，因此精神外科手術往往需要多靶點損毀，最常用的是杏仁核+扣帶回毀損術，此外還有杏仁核+額葉底部毀損術、扣帶束+胼胝體膝毀損術、杏仁核+隔區毀損術、杏仁核+額葉底部毀損術等邊緣系統核團損毀術。王連仲等[23]運用立體定向同期多靶點手術治療難治性精神分裂癥取得較好療效，對陽性、陰性癥狀均有顯著效果，早期并發癥如術后高熱、尿失禁、定向力障礙、懸空摸索動作等較多，一般2周內基本恢復正常，遠期并發癥如視野缺損、嗅覺減退等，較罕見。甘景梨等[24]對立體定向毀損術術后難治性精神分裂癥患者的隨訪研究研究表明，根據患者的癥狀有選擇性的毀損可以有效地改善精神分裂癥的某些癥狀群，對幻聽的效果尤其明顯，其次為攻擊行為和妄想，但還應充分重視術后藥物、心理等綜合治療手段。

隨著精神科學的發展，對難治性精神分裂癥的治療手段將越來越多，可以使用聯合用藥，輔助用藥，ECT，rTMS，立體定向手術，合并心理治療、認知行為治療等非藥物治療，并且在患者家庭與社會共同參與，加強患者社會功能和生活自理能力的鍛煉，幫助其學習新知識，建立正常的生活習慣和行為模式，建立積極樂觀的生活態度，提高自信心，提高患者的生活質量，促進患者的康復，逐步回歸社會。

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