胰腺微循環障礙與急性胰腺炎的發病關系

郭根心 孫德峰 譚云波

急性胰腺炎（acute pancreatitis， AP）是指胰腺消化酶被異常激活后對胰腺自身組織及其周圍臟器產生消化作用而引起的炎性疾病。大量實驗性結果證明，胰腺微循環改變在有加重胰腺炎病變的作用。胰腺炎的微循環主要致病機制為血流動力學的改變、通透性的增高、炎癥介質的過度釋放，缺血再灌注的損傷[1]。現就微循環改變在AP中的發病機制綜述如下。

1 胰腺的微循環結構

組成胰腺組織的基本單位為胰腺小葉，其微循環的基本模式為胰島腺泡-門脈循環。胰腺小葉通常由多獨支小葉內動脈供給血液，分支間通常無吻合存在，屬終末動脈。胰腺組織包含內外分泌部，胰腺內外分泌部在微循環上是一個完整體，內外分泌部間包含兩級毛細血管床，其微循環流向是從內分泌部向外分泌部，外分泌部主要由胰島腺泡-門脈供血，內分泌部優于外分泌部得到血供，因此，胰腺腺泡細胞更容易受到缺血損害。故在AP時，其在解剖學關系上決定了其易受到缺血的影響[2-3]。

2 胰腺微循環改變在急性胰腺炎中的作用

大量的實驗研究表明，在AP時胰腺總的血容量是減少的。周總光等[1]在Klar的實驗中證實，胰腺組織對缺血的高敏特性與其微循環的形態特征密切相關。在AP時，胰腺總的血流量下降，而胰腺的微循環結構組成決定了其受缺血的影響較大，其結果為造成胰腺組織的缺血壞死。說明胰腺微循環障礙是AP的始動因子。

3 胰腺微循環障礙作為AP的加重損害因素

在AP的早期，胰腺總的血流量下降，微循環最先受累。AP循環發生障礙的主要機制包括以下幾方面：（1）血流動力學的改變，其變化按下列順序發展，細動脈的短暫收縮、血管擴張和血流加速、血流速度減慢。（2）血管的通透性增加。（3）白細胞的滲出和吞噬。（4）炎癥介質的釋放。AP微循環的血流動力學中細動脈的收縮通常所指小葉間動脈，而其后的血管擴張和血流加速，提示存在缺血再灌注的現象。再灌注的過程中可見葉間靜脈內白細胞的滲出和吞噬現象。說明在微循環障礙過程中存在再灌注損傷。急性胰腺炎時血管通透性的升高，導致血液粘滯度的增高，發生血流停滯，胰腺微循環障礙進一步惡化，促使病情加重，使得水腫性胰腺炎向壞死性胰腺炎轉化[4]。

4 微循環損傷在急性胰腺炎的致病機理

4.1 胰腺微循環中血管的痙攣 AP時微循環的障礙首先表現為血流動力學的改變。引起胰腺微血管改變與神經體液因素有關，如膽源性微血管痙攣、一氧化氮、組胺、內皮素及氧自由基的產生等。從胰腺的微循環解剖知識中得知胰腺組織的營養血供大多由單獨的小葉內動脈供應。而小葉內動脈屬于終末動脈，易受缺血的影響。微循環的改變，胰腺小葉間動脈的痙攣必然導致其供血區域內組織的缺血、細胞間質腫脹、微血栓形成[5-7]。持續性的血流動力學的改變，終將導致胰腺小葉內組織發生不可逆性損傷。

4.2 微循環中血管的通透性增高 微動脈管壁平滑肌，小葉內動脈的起始部括約肌，出島血管起始部的括約肌樣結構組成胰腺的微循環結構，在機體神經體液調節的控制下維持著胰腺內環境的穩態。胰腺微循環的通透性主要依賴于內皮細胞的完整性。炎癥期胰腺組織在大量的神經體液因數影響下，使血管的內皮細胞發生重要改變，導致內皮細胞的重構，引起其通透性增加。通過對輕型與重型胰腺炎的病理電鏡下觀察可得如下結論，在重型胰腺炎中，可見到毛細血管管壁表面起皰，線粒體腫脹，內皮細胞胞漿內有大量空泡形成。在炎癥的修復過程中，內皮細胞的鏈接不健全，也可導致其通透性增加。在缺血缺氧時，內皮細胞的損傷可以導致微血管的收縮和舒張功能失調，其釋放的大量縮血管物質可導致血栓的形成，加重了組織的無復流現象，致使胰腺炎病情加重[8]。

4.3 胰腺的缺血再灌注及白細胞的黏附作用 在AP的缺血階段，胰腺細胞損傷主要以細胞缺氧為主。但隨著缺血時間的延長，胰腺組織中器官逐漸向不可逆性改變發展。隨著缺血再灌注的發生大量氧自由基的釋放，使細胞膜的結構發生改變、膜蛋白的功能發生異常、線粒體功能的受損。在機體正常情況下，血管內皮細胞與中性粒細胞相互排斥，保證了微血管的灌流。由于在AP時微循環處于一種缺氧、低灌流狀態，而內皮細胞的損傷，使白細胞在大量的氧自由基，炎癥細胞和細胞間粘附分子的作用下，粘附在血管壁表面，從內皮細胞中游離出來，在趨化因子的作用下激活白細胞產生瀑布效應，使機體內一些酶被激活，加重對胰腺組織的損傷。胰腺組織微循環的缺血再灌注損傷及大量炎癥介質的釋放如血管活性胺、白細胞產物、細胞因子等作用于胰腺細胞可進一步引起靶細胞產生次級炎癥介質，使初級炎癥介質的作用起到放大作用從而引起過度炎癥反應，導致胰腺組織的損傷加重，而多種大量的炎癥因子的釋放和微循環障礙的加重可能引起機體發生SIRS，甚至發生多器官功能衰竭[9-10]。

4.4 胰腺滋養組織灌注的改變 AP的病情變化程度與胰腺滋養組織的損害程度正相關，滋養組織的損害表現為小葉間動脈血流下降，機體毛細血管密度減少和毛細血管多向性灌流，大量動物實驗模型證實，隨著時間的推移微循環直接通路的持續性開放，使胰腺滋養組織血供大量減少，使胰腺組織持續性惡化[11]。而在胰腺微循環障礙時的胰腺總的血量下降遠比外周循環血量的下降嚴重，然而又不隨外周循環的改變其微循環而有所改善，說明胰腺微循環的灌注不足是AP病情發展中的一項持續性損害。

4.5 胰腺局部腎素-血管緊張素系統在AP時的作用 腎素是一種酸性蛋白酶，又腎臟的近球細胞合成、儲存和釋放。腎素通過作用于血管緊張素原生成血管緊張素Ⅰ，通過血管緊張素轉換酶生成血管緊張Ⅱ，在血管緊張素酶A，生成血管緊張Ⅲ。在胰腺的組織細胞上存在有血管緊張素Ⅱ受體，其于體內的血管緊張素Ⅱ結合，調控胰腺內胰酶的分泌。大量的實驗證明，在AP時RAS系統處于上調狀態，抑制RAS系統可以有效的控制AP時的感染及纖維化。血管緊張素II的生成增加可以明顯刺激血管通透性因子的合成與分泌，使炎性細胞的浸潤和血漿蛋白的滲出增加[12]。血管緊張素II還可刺激黏附分子和化學因子的合成，誘導單核細胞和白細胞的遷移和黏附，可通過藥物如絡沙坦等藥物來控制胰腺炎的發展及預后。

5 改善微循環的藥物對AP的治療

5.1 對于普通型輕型胰腺炎通常為一種自限性、不需要特殊的臨床治療，大多都可以康復。然而轉變為重型胰腺炎的患者，往往治愈希望較小，大多通過內、外科治療，能夠取得較好的治療效果[13]。少數重癥患者出現并發癥，如胰性腦病、SIRS、MODS等者多數通過重癥監護治療，其發生病死率較高。因輕型胰腺炎可以像重癥轉變的風險，因此，AP的微循環治療具體的實施措施為：及時糾正循環血量，降低血液的粘稠度，解除血管的痙攣，血小板的聚集及血栓的形成，改善胰腺及其外器官血液的循環。無論哪種類型的AP，在內、外科均為一種棘手的疾病[14]。

5.2 改善胰腺循環血量灌注血量 近年的研究表明，改善胰腺的局部微循環的紊亂及血液流變的改變對胰腺炎的病情的轉歸收到明顯的效果。臨床上通過對循環血量的改變，可以明顯改善AP時早起腹腔大量的炎性滲出，后腹膜“化學性燒灼”，麻痹性腸梗阻，嘔吐導致液體的大量丟失及糾正電解質的紊亂。

5.3 抗凝藥物的使用如低分子肝素鈣、低分子肝素鈉等，其作用的機理為通過肝素減輕了白細胞-內皮細胞相互作用和改善血液流變學特性，可以有效地改善胰腺內的微循環，在臨床上取得較好的效果。

5.4 擴容藥物如羥乙基淀粉酶、低分子右旋糖苷可以產生等容血液的稀釋效果，尤其對體內的抗紅細胞的聚集、微循環的改善、彌漫性血管內凝血的預防等起到重要作用，通過其補充血容量維持高動力的循環，從而提高有效的氧運輸，同時明顯降低了轉變為重癥胰腺炎的風險[15-16]。

6 結語

目前，隨著急性胰腺炎早期微循環研究的不斷深入，對其發病機制認識也在不斷完善，對急性胰腺炎微循環的防治，主要從以下幾方面著手，防止微循環中微靜脈的收縮，血流速度的減慢、血管壁的通透性升高、缺血再灌注的損傷、控制炎癥因子的釋放、胰腺滋養組織的灌注，缺血再灌注的損傷等[17-19]。以上幾點的控制在改善胰腺微循環紊亂的同時，有助于急性胰腺炎的轉歸。

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