DWI聯合血清腫瘤標志物對肝癌術后轉移復發早期的診斷價值

劉新疆，劉敬波，王培源，張虎，王濱

肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的肝臟惡性腫瘤，新患HCC 中55%發生在中國，中國的肝癌診治形勢十分嚴峻［1］。肝癌惡性程度高，就診時多數已屬于中晚期，未能早期發現是肝癌治療效果差的最主要原因［2］。原發性肝癌術后復發與轉移是影響肝癌遠期療效的重要因素，肝癌的復發多發生在術后1～2年，有資料表明，肝癌術后1年復發率達20%～64%，3年復發率可高達57%～81%。湯釗猷等［3］報道肝癌切除術后5年復發率為61.5%，小肝癌術后復發率為43.5%。Ezaki等［4］報道＜4cm 肝癌根治性切除術后5年復發率可達61%。最近有作者相繼報道術后超過10年出現復發的病例，這些后期復發的病例一般合并慢性肝炎，復發前的血清學檢查出現轉氨酶及甲胎蛋白升高［5］。肝癌術后部分患者仍然會出現腫瘤復發的情況，如對此進行有效監測并早期發現腫瘤復發跡象，有利于肝癌術后腫瘤復發的治療。監測肝癌復發的方法包括磁共振擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）及血清腫瘤標志物檢測。DWI能顯示明顯的腫塊，但對于少數患者DWI可能漏診，結合腫瘤標記物檢測能顯著提高肝癌轉移復發早期的診斷符合率。

材料與方法

1.病例資料

搜集我院2008年7月-2012年6月116例原發性肝癌術后患者作為病例組，其中男71例，女45例，年齡29～78歲，平均年齡49.8歲。所有患者均經手術或穿刺活檢病理證實為肝癌（其中原發腫瘤105例，術后復發11例）。腫瘤大小以單個腫塊最大橫徑作為測量指標（腫瘤多發時測量最大者），其中腫瘤直徑≤2cm 者72例，腫瘤直徑＞2cm 者44例。

患者均行甲胎蛋白（alhpa fetoprotein，AFP）、甲胎蛋白異質體3（AFP-L3）、癌相關抗原（CA199、CA125）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）血清學檢測及DWI掃描檢查，其中血清甲胎蛋白（AFP）＞1210ng／L者為入選病例。

同期78例良性肝病患者的DWI掃描和腫瘤標志物檢測結果作為對照組進行對照分析。

2.檢測方法及定量標準

AFP、CA199、CA125、CEA 檢測采用雙抗體放射免疫半定量和定性的方法，AFP-L3檢測采用固相夾心法酶聯免疫吸附實驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）。正常參考值范圍為：AFP＜13.6ng／L，CA199＜27U／ml，CA125＜35U／ml，CEA＜3.4ng／L。血清中AFP-L3占總AFP 的比例（AFP-L3%）＜10%，大于正常參考值均為陽性結果。

3.MRI掃描

MRI掃描采用超導型磁共振成像儀（GE Signa 1.5TEXCITE III HD）及八通道體線圈。所有患者均行MRI常規掃描和DWI掃描，患者取仰臥位，MRI常規掃描：采用快速自旋回波（FSE）序列，行橫軸面肝臟平掃T2WI-FSE（TR 560 ms，TE 12.8 ms，層厚5mm，層間距2mm，脂肪抑制）。DWI掃描：采用單次激發的平面回波成像（echo planar imaging，EPI），TR 1200ms，TE 78.9ms，層厚5mm，層間距2mm，激勵次數1，視野40cm×40cm，矩陣128×128；采用空間預飽和技術來抑制脂肪信號，在X、Y、Z軸3個方向上施加敏感梯度脈沖。

由兩位資深放射科腹部診斷專家應用ADW4.3 采用盲法進行數據處理及診斷，明確是否有復發轉移存在，爭議病例行穿刺活檢病理。

4.統計學處理

計算DWI及4 項血清腫瘤標志物AFP-L3、CA199、CA125、CEA 單獨和聯合診斷的敏感度、特異度、陽性預測值和陽性似然比。

結 果

1.DWI與腫瘤標志物單獨和聯合診斷結果比較

當腫塊≤2cm時，4項腫瘤標志物AFP-L3、CA199、CA125、CEA 的診斷敏感度依次為60.7%、45.2%、51.6%、38.0%。4項聯合檢測的敏感度及特異度最高，分別為75.0%、63.6% ；DWI（圖1）聯合4項腫瘤標志物診斷敏感度及特異度較前升高，分別為88.2%、79.1%（表1）。

表1 DWI與腫瘤標志物診斷結果 ……………（例）

當2cm＜腫塊≤5cm 時，4 項腫瘤標志物聯合DWI診斷敏感度及特異度也較前升高，分別為93.7%、83.2% 。當腫塊＞5cm 時，DWI聯合4項腫瘤標志物診斷敏感度及特異度分別為96.4% 和90.0%。

2.DWI與腫瘤標志物單獨和聯合診斷預測值及似然比結果比較

圖1 男，59歲，HCC 術后，AFP＞1210ng／L，AFP-L3%、CA125、CA199、CEA 均為陰性。a）冠狀面T1 抑脂序列示腫塊呈略低信號（箭）；b）冠狀面T2WI示腫塊呈略高信號（箭）；c）橫軸面T2 脂肪抑制序列示腫塊呈略高信號（箭）；d）DWI顯示腫塊更加清晰（箭）。

當腫塊≤2cm 時，DWI聯合4項腫瘤標志物診斷的陽性預測值、陰性預測值、陽性似然比最高，分別為85.7%、82.6%、0.42（表2）。

當2cm＜腫塊≤5cm 時，DWI聯合4項腫瘤標志物診斷的陽性預測值、陰性預測值、陽性似然比最高，分別為93.1%、86.6%、0.58。當腫塊＞5cm 時，DWI聯合4項腫瘤標志物診斷的陽性預測值、陰性預測值、陽性似然比最高，分別為98.4%、90.0%、0.94。

討 論

腫瘤標志物是指存在于腫瘤細胞內或腫瘤細胞表達及脫落的物質，或是宿主對于體內腫瘤反應而產生的物質［6］。特異性的腫瘤標志物對于疾病的篩查、早期診斷、療效監測、預后判斷都具有重要意義［7］。AFP是診斷肝癌的首選腫瘤標志物，作為普查、診斷及判斷療效的手段已廣泛應用于臨床。由于高分化和低分化的肝癌細胞均不合成AFP，只有中分化的肝癌細胞才能合成［8-9］，因此陽性率僅為50%～70%，假陽性率較高，易受其他因素影響，其敏感性遠遠不能滿足疾病診斷的要求［10-11］。

在HCC的早期診斷中，AFP-L3是非常有效的。臨床研究發現AFP-L3的檢測能夠在慢性乙肝患者、慢性丙肝患者和肝硬化等高危人群中提示直徑＜2cm HCC的存在。研究發現AFP-L3比影像學檢查可以提前9～12個月發現HCC 的存在［12］。HCC 的早期發現可以為患者爭取更多的治療機會，用AFP-L3占總AFP的比例來檢測HCC不依賴總AFP量的增多。AFP-L3對HCC檢測的特異度高達95%以上且費用低，高特異度的AFP-L3 對HCC 的早期鑒別診斷非常有效，對HCC的診治具有重要價值。AFP-L3的診斷敏感度與HCC 的臨床分期相關，AFP-L3 檢測HCC總的敏感度為50%～60%，在直徑＜2cm 肝癌中，其敏感度只有35%～45%，隨著HCC 的增大，AFP-L3的診斷敏感度也隨之升高，當HCC 的直徑≥5cm時，AFP-L3的診斷敏感度可高達80%～90%。血清中總AFP和AFP-L3可以提供關于肝癌的不同信息，總AFP升高可能提示肝癌患者肝臟有大的瘤塊存在，AFP-L3可以預測肝癌的惡性程度?？侫FP的診斷敏感度與腫瘤的臨床分期尤其是腫瘤的分化程度相關，而AFP-L3的診斷敏感度主要與肝癌的生物學特性有關（如惡性程度），因此，AFP-L3的診斷敏感度與肝癌的腫瘤學特性密切相關。在臨床檢測中，血清中總AFP和AFP-L3是被同時檢測的，這是為了估算AFP-L3占血清總AFP的比例。AFP-L3檢測能夠用于惡性肝癌的早期發現和治療后患者隨訪。應該注意的是，直徑小的HCC 并不一定是早期的HCC，如果AFP-L3在總AFP中的比例升高，即使直徑＜2cm 的HCC在臨床中也可能表現為高度惡性，其生長速度很快且可發生早期轉移。相反，AFP-L3陰性的小HCC與AFP-L3陽性相比通常其惡性程度低得多，這些患者預后通常較好［12］。由于AFP-L3具有較高的特異度，因此可用于肝癌患者治療后的隨訪。AFP-L3 由陽性轉為陰性提示臨床治療效果較好；而AFP-L3持續陽性或者由陰性轉為陽性的治療后肝癌患者可能為腫瘤淋巴結或者其它器官的轉移，也有可能是腫瘤復發［13］。

多項指標聯合檢測能明顯提高原發性肝癌診斷的敏感度，有助于肝癌的臨床篩查。筆者發現在單個血清腫瘤標志物中AFP靈敏度最高，CEA 最低，同時觀察到診斷敏感度隨結節增大而增高。由此可見，多項指標聯合檢測能明顯提高原發性肝癌的診斷敏感度，且結節大小也可影響肝癌的診斷敏感度。因此，筆者主張AFP、AFP-L3、CA199、CA125 及CEA 聯合檢測，有利于提高原發性肝癌及肝癌術后轉移復發檢測的敏感度。

表2 DWI與腫瘤標志物指標診斷的預測值及似然比結果比較（腫塊≤2cm）

DWI可通過檢測活體組織內水分子的微觀擴散運動狀態來反映機體組織結構的生理、病理特點，對病理條件下活體內水分子的運動加以分析。不同正常組織、生理組織與病理組織間由于水的分布狀態的不同，因而具有不同的ADC 值，由于水分子的運動受諸多因素影響，因此難以測得精確的擴散系數D，在臨床實踐中，常用ADC 值來代替真正的擴散系數［14］。腹部DWI受心臟搏動、呼吸運動、脈搏、血流灌注、胃腸蠕動等多因素影響，要求成像速度快。EPI技術成像速度極快，基本可消除生理活動等偽影的影響，為最常用并較為成熟的擴散成像序列［15］。

本研究選用SE EPI序列，雖然其圖像易產生偽影，但其偽影位置相對固定，易鑒別，通過勻場、薄層掃描、短TE及抑脂技術可減少偽影的影響。b值的選擇對于DWI成像非常重要，它是決定ADC 值大小的決定因素之一［15］。小b值及b值差反映組織血流灌注，大b值及b值差則反映組織內水分子的擴散運動，但大b值使DWI的TE 時間延長，而TE 過長則肝信號強度過低，影響圖像質量，降低病灶的檢出率。有研究顯示，肝臟DWI采用b值為500s／mm2時能得到較穩定的DWI圖像［16］，因此本研究采用b值為100、500和800s／mm2。肝臟擴散為各向同性［16］，其內各種局灶性病變的含水量、細胞密度、組織內液體流動及黏滯性不同，其擴散就各不相同，ADC值亦有差異，因此使用ADC值判斷其良惡性成為可能。肝囊腫內為運動相對自由的水分子囊液，因而擴散的信號衰減最大，測得的ADC值也最大，ADC 圖上表現為“燈泡征”。本組沒有囊腫合并感染或出血病例，這種情況下水分子擴散運動受到限制，理論上ADC 值降低，但降低程度如何以及能否與惡性局灶性病變相鑒別還有待于進一步研究。肝血管瘤雖然也主要由液體成分組成，但常含有纖維間隔、瘢痕及出血，血竇內的血液黏度較高，分子運動受到一定限制，所以ADC 值低于肝囊腫。肝惡性局灶性病變內自由水相對較少，分子運動明顯受限，因此ADC 值明顯低于肝囊腫及肝血管瘤［17］。本組DWI聯合4項腫瘤標志物的診斷敏感度及特異度較4項腫瘤標志物聯合檢測升高，且隨著腫塊的增大而增高，診斷敏感度及特異度在腫塊＞5cm 時為最高，分別為98.4%、95.0%，說明DWI聯合腫瘤標志物可明顯提高診斷敏感度及特異度。另外，本研究中DWI聯合腫瘤標志物檢測的漏診率低，但誤診率較高，這就要求影像診斷應聯合腫瘤標志物檢測，對具有轉移復發傾向的肝癌患者進行有效干預，進一步提高肝癌患者的治療效果，改善預后。

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