β－受體阻滯劑治療慢性心力衰竭進展

李紅瑞，賀琴風(.新疆伊犁州婦幼保健院，新疆 伊犁 835000;.新疆伊犁州婦幼保健院，新疆 伊犁 835000)

慢性心力衰竭(CHF)是由于各種病因導致的心肌損害而引起心臟結構和功能的改變，最終導致心臟泵功能衰竭所形成的一組嚴重的臨床綜合征，是大多數心血管疾病的最終歸宿，也是最主要的死亡原因［1］。其發病率逐年快速增長，而且預后差，有臨床癥狀的患者5年存活率與惡性腫瘤相仿［2］。近年來，眾多臨床試驗證實，β－受體阻滯劑類藥物對心力衰竭有良好的治療作用，β－受體阻滯劑能通過慢性抑制交感神經的興奮，改善心力衰竭患者的心功能和預后，顯著降低病死率和再住院率［3］，已經成為治療慢性心力衰竭的基本藥物之一。

1 慢性心力衰竭發生發展的機制

1.1 β－受體表達與心力衰竭的關系:近年來，人們從基因水平探討了β－受體表達與心力衰竭的關系。通過對β1受體與β2受體mRNA水平的表達進行了測定，證實衰竭心肌β1受體mRNA的穩態水平明顯降低，提示心肌β1受體mRNA生成減少或降解增多是導致β1受體蛋白密度下調的主要原因。心力衰竭時β2受體mRNA無明顯變化，但會出現功能性脫耦聯［4］。

1.2 交感神經過度興奮對心肌細胞的影響:心力衰竭發生后，由于代償機制使交感神經興奮性持久增強，對心臟將產生不利的影響。首先引起腎素的過多分泌，RAS系統的激活更進一步使交感神經興奮性增強，導致心率增快、誘發心律失常、心肌耗氧量增加，小血管收縮使心臟的后負荷增大，并刺激和促進心肌肥厚產生心肌重構［5］。高水平的NE使細胞自律性增強，室顫閾值降低，通過興奮β2受體，使鉀離子進入細胞內，造成低血鉀，促進室性心律失常發生，這些均可以使病變心肌原有的心律失常和折返激動惡化，引起猝死［6］。

1.3 心室重構:當心臟超負荷時，交感興奮性持久增強，使某些正常基因的表達發生不正常改變，促進心肌細胞凋亡，降低心肌收縮功能，改變心肌細胞形態等，可能參與心室重塑。高濃度NE長期刺激促進末期分化的心肌細胞生長，造成心肌缺氧狀態，其間α1、β1受體參與心肌細胞凋亡，可能與心力衰竭進展有關。由于激活了RAS系統，使全身和心臟局部組織中血管緊張素Ⅱ水平升高，通過AT1受體介導，刺激心臟組織的胚胎型基因表達，使心肌細胞適應性不良性肥大等其他一系列改變，這是慢性心力衰竭發生發展的基本特征。

2 心臟中不同的腎上腺素能受體

2.1 心肌細胞表面表達:3種β－腎上腺素能受體，其中β1受體是心肌細胞表面最重要的受體，具有正性肌力作用;β2受體對心臟功能的調節功能非常強［7］。β3受體主要存在于脂肪組織中，在心臟組織中少量表達。最近還有研究發現，心肌細胞表面還存在β4受體，使用其特異拮抗劑CGP12177研究顯示β4受體也具有正性肌力作用，但通過β1、β2受體敲除小鼠證明β4受體的作用主要通過β1受體介導［8］。

3 β－受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的機制

應用β－受體阻滯劑可以通過拮抗交感神經過度活化獲得對心血管系統的保護。①降低交感神經過度興奮，降低去甲腎上腺素對心肌細胞的毒性作用，解除冠脈痙攣;降低心率，減少心肌氧耗，改善舒張期充盈和順應性，改善心肌缺血和能量缺乏，從而減少室顫等惡性心律失常的發生;②通過抑制心肌細胞膜上的CAMP，防止心肌細胞內鈣離子超載，減輕心肌細胞損傷，有利于阻止心室重構;③阻斷由β1受體和(或)α1受體介導的心肌細胞凋亡;④抑制RAAS，減少鈉潴留，降低心臟負荷，同時減少血管緊張素對心肌的損害;⑤減少交感神經末梢釋放兒茶酚胺，增加受體密度，使β1受體可逆性下調解除，恢復β1受體功能。因此，β－受體阻滯劑可以改善心室重構，改善心功能，并顯著改善心力衰竭患者的預后［9］。

4 應用β－受體阻滯劑的循證醫學證據

20世紀90年代以后，已經有MERIT－HF、CLBIS－Ⅱ、COPERNⅠ－CUS為代表的、應用β－受體阻滯劑治療心力衰竭的20多項隨機對照臨床試驗。薈萃分析結果表明，在已經應用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和利尿劑的基礎上，長期應用β－受體阻滯劑治療(＞3個月)，能改善患者的臨床癥狀和左心室功能，又進一步降低總死亡率34%～35%。根據MERIT－HF亞組分析，猝死是NYHAⅡ～Ⅳ級的患者重要的死因，分別占心力衰竭死因的64%、59%和33%，而β－受體阻滯劑的突出優點就是能夠顯著降低心力衰竭患者的猝死率41%～44%，降低患者的再住院率［10］。上述試驗均因死亡率的顯著下降而提前結束，提示選擇性和非選擇性β－受體阻滯劑的臨床療效并無差別。其他還有十幾項關β－受體阻滯劑的臨床試驗也提示，在不同年齡、性別、心功能分級、LVEF以及不論是缺血性或非缺血性病因、糖尿病或非糖尿病的心力衰竭患者，都觀察到β－受體阻滯劑的臨床益處。

COMET研究比較了卡維地洛和酒石酸美托洛爾治療心力衰竭的效果，結果兩者均降低了心力衰竭患者的事件發生率，但是卡維地洛在達到靶劑量后事件發生率更低。同期的MDC試驗應用酒石酸美托洛爾治療心力衰竭，治療組主要終點發生的相對危險降低34%，由于樣本量太小，差異無統計學意義。但治療組中臨床惡化需要心臟移植者和再住院率均顯著降低。

在對生存率的評估試驗(BEST)中，所有患者NYHA心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級，LVEF平均為23%，布新洛爾目標劑量為50～100 mg，2次/d。結果發現:布新洛爾能顯著降低總病死率，布新洛爾與安慰劑組間差異無統計學意義，但是在心血管事件病死率，兩者差異有統計學意義(P＜0.05)，并且LVEF增加、心力衰竭住院率降低(P＜0.01)［11］。布新洛爾將β2受體阻滯后，使衰竭心臟的去甲腎上腺素水平顯著降低，可能對患者不利，而卡維地洛不影響去甲腎上腺素的釋放，可能與阻滯α2受體有關［12］。

5 β－受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的方法及注意事項

臨床試驗資料表明，β－受體阻滯劑短期治療的負性肌力作用以及交感活性的減退，使左室功能短暫減退，臨床上可能會出現心力衰竭惡化現象，但長期應用可以減少心力衰竭癥狀，改善患者臨床狀態［13］。使用時需注意以下幾個方面:①所有慢性收縮性心力衰竭、NYHAⅡ～Ⅳ級，病情穩定者;無癥狀性心力衰竭或NYHAⅠ級(LVEF＜40%)的患者均必須應用β－受體阻滯劑，而且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受;NYHAⅣ級患者需病情穩定后，由專科醫師指導應用。②β－受體阻滯劑應盡早開始應用，不要等到其他療法無效時才用。③應告知患者，癥狀改善常在治療2～3個月后才出現，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進展;不良反應常發生在治療早期，但一般不妨礙長期用藥。④無β－受體阻滯劑應用禁忌證者，如除外支氣管痙攣性疾病、心動過緩、Ⅱ度以上房室傳導阻滯(除非已安裝心臟起搏器)者，在維持原有治療心力衰竭的基礎上，如給予利尿劑、ACEI、地高辛等，加用β－受體阻滯劑。⑤β－受體阻滯劑起始劑量需非常小，如美多洛爾12.5mg，1次/d，比索洛爾1.25 mg，1次/d，卡維地洛3.125 mg，2次/d［14］。直到目標劑量或最大可耐受劑量長期維持。治療期間嚴密監測心力衰竭的癥狀、體征，包括體重、低血壓及竇性心動過緩等證據，如果癥狀、水腫、貧血等加重，則暫緩增加或略減少藥物劑量，或加強利尿劑或ACEI用量［15］。

綜上所述，β－受體阻滯劑用于心力衰竭的治療，主要目的是為了改善預后。雖然大量的循證醫學證據已證明，其可顯著改善心室重構及左心功能，但由于短期應用不會有明顯的癥狀改善甚至可能會出現一些不良反應，因此，在患者能夠耐受的基礎上堅持治療，才可能為更多的患者帶來切實的益處。

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