腦鈉肽在臨床治療及療效評價中的應用

，

(西安交通大學醫學院內科學專業，陜西 西安 710077)

腦鈉肽(BNP)的發現距今已經有30余年，隨著對其生物特性、來源、作用機制和臨床應用研究逐漸深入，人們對BNP在疾病診斷中的認知已達成共識。BNP已經逐漸推廣應用于臨床，部分醫務工作者可熟練地使用它為病人服務。本文對近年來有關BNP在臨床治療及療效評價中的應用進行初步總結，旨在更好地將BNP應用于臨床。

1 BNP治療心力衰竭的作用機制及用法、用量

1.1 BNP治療心力衰竭的作用機制

BNP治療心力衰竭的機制主要為它可以對抗交感系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的活性，弛緩血管平滑肌，從而擴張外周血管，增加腎血流，使鈉、水的排泄增加，進而減輕心臟的前后負荷，緩解心力衰竭。研究表明，靜脈滴注重組人腦利鈉肽(rh-BNP)注射液可以降低肺動脈楔壓(PAWP)、增加心臟排血量、擴張動靜脈血管、增加鈉水排泄量，而且不影響心率。其較為常見的不良反應為劑量相關性低血壓。

1.2 BNP的臨床用法及用量

現在用于臨床治療的BNP靜脈制劑為凍干rh-BNP(每支0.5 mg)。急性心力衰竭的治療：將50 g/L葡萄糖注射液或9 g/L氯化鈉注射液+凍干rh-BNP 0.5 mg，以0.015 μg/(kg·min)靜脈沖擊后，以0.007 5 μg/(kg·min)的速度持續用藥48～72 h。慢性心力衰竭的治療：將凍干rh-BNP0.5 mg，以0.007 5～0.010 0 μg/(kg·min)的速度靜脈滴注，1～2次/周，療程12周。

奈西利肽與生理的BNP有相似的藥理作用，經美國食品藥品管理局(FDA)批準于2001年7月上市。國內外臨床藥物對照研究顯示，相對于經典的強心藥物如多巴酚丁胺和米力農，奈西利肽導致嚴重心律失常的概率更小，病死率更低；相對于常用的擴血管藥物硝酸甘油，其副作用更少，活性更強。以硝酸甘油和奈西利肽類似的副作用頭痛和體位性低血壓為例，在給予硝酸甘油推薦劑量治療24 h內，頭痛和體位性低血壓的發生率分別為20%和5%，而奈西利肽僅為8%和4%。

2 BNP在心力衰竭治療效果評價中的應用

最近的多項研究顯示，用藥物治療心力衰竭使BNP水平降到100 ng/L以下，相對于BNP未達標病人，病死率降低了2/3。治療心力衰竭的藥物包括血管擴張劑、利尿劑、正性肌力藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和β-受體阻滯劑。其中ACEI及β-受體阻滯劑被證明可以明顯降低心力衰竭病人的病死率、發病率，提高生活質量。臨床上經常有這樣的疑惑，到底多大用藥劑量才合適，采用BNP含量測定的方法也許可以幫我們解開這個疑團。

2.1 ACEI治療

目前,ACEI已經被證實是心力衰竭治療的基石和首選藥物。BETTCNCOURT等[1]研究顯示，使用ACEI類藥物的劑量與BNP水平呈負相關。MURDOCH等[2]使用BNP來監測ACEI治療心力衰竭的效果，經過8周隨訪后，大劑量治療組BNP濃度較前明顯下降，證明使用大劑量ACEI能有效地改善心力衰竭。

2.2 β受體阻滯劑治療

METRA等[3]研究顯示，心力衰竭病人經ACEI、利尿劑、正性肌力藥物治療后，BNP會有所下降；經過加用β受體阻滯劑治療后BNP濃度進一步下降55%以上，由此可見，BNP對β受體阻滯劑治療的反應更為敏感。與ACEI類似，β受體阻滯劑治療心力衰竭的有效反應與BNP濃度的降低呈正相關。如果在早期使用β受體阻滯劑時就開始監測BNP水平，就可以幫助我們對β受體阻滯劑的正確用量提供一個更為科學的判斷。如果應用β受體阻滯劑治療心力衰竭時，隨著劑量遞增BNP濃度不再下降，提示其已達到最佳治療劑量。因此BNP對β體阻滯劑治療反應有極佳的預測價值，可作為量化判斷的標準。

2.3 心臟再同步治療(CRT)

VANDERHEYDEN等[4]比較了采用CRT治療心力衰竭病人手術前后的BNP水平，結果顯示，有效治療組病人體內BNP濃度明顯下降，而無效治療組BNP水平則無變化。提示BNP也可用于評價CRT治療心力衰竭的效果。

2.4 心臟移植手術后BNP變化

根據臨床觀察，大部分進行心臟移植手術病人術后的BNP水平都不能降到正常，并且有學者證實這種現象與橋血管病變和移植排斥相關，急性排斥反應甚至可用BNP這個指標進行診斷。SHAW等[5]研究了122例心臟移植手術后發生急性排斥反應的兒童，以700 ng/L作為閾值，用BNP診斷移植急性排斥反應的靈敏度為100%，特異度為93%。基于這些臨床數據，MATTEL等分析不管是橋血管病變還是同種異體移植排斥，它們的共同之處就是都激活了機體免疫系統，因此心臟移植后病人免疫系統的激活可能導致了BNP水平的升高。但上述觀察存在的問題在于沒有考慮到心室收縮及舒張功能，所以不能確定是否心臟移植導致心室舒張、收縮功能障礙，繼而導致BNP水平升高。

3 BNP在相關疾病中的研究

3.1 BNP濃度與心功能指標的關系

VANDERTHEYDEN等[6]以左心室射血分數(LVEF)≤0.30作為診斷左心室收縮功能衰竭標準，測定了1 262例入選者的BNP水平，結果顯示，不管病人有無心力衰竭的癥狀，左心室收縮功能衰竭病人BNP濃度明顯高于心功能正常者，BNP濃度與LVEF值呈負相關。研究進一步證實，在判斷心力衰竭程度時BNP優于LVEF。所以他們建議，可以用BNP濃度來判定心力衰竭的嚴重程度。

3.2 BNP在不同病因心力衰竭中的變化

已經有證據表明，對于不同病因導致的心力衰竭病人，BNP水平變化各異，這種差異可能與BNP的產生機制有關。朱紅俊等[7]將696例心力衰竭病人按病因分為高血壓性心臟病組、冠心病組、擴張型心肌病組、肺源性心臟病組、風濕性心臟病組共5個組，心力衰竭程度采用NYHA分級法分為Ⅰ～Ⅳ級，并檢驗血漿BNP濃度。結果顯示，風濕性心臟病組BNP濃度明顯低于其他組，而擴張型心肌病組BNP濃度則明顯高于其他組，且NYHA分級越高差距越顯著。分析其原因可能與心力衰竭發病機制差異有關，風濕性心臟病、肺源性心臟病心力衰竭通常是以右心衰竭為主；高血壓性心臟病以左心衰竭為主，冠心病左右心均可累及，且可以同時出現收縮、舒張功能減退；而擴張型心肌病左右心室明顯擴大，表現為嚴重收縮功能不全。該結果可以用BNP產生機制解釋，BNP的升高主要是由左心室舒張末期壓力升高引起的，而且BNP濃度與心室壓力呈正比。因此，舒張性心力衰竭時BNP水平的升高程度低于收縮性心力衰竭，故右心衰竭時BNP水平的升高低于左心衰竭。

3.3 BNP與冠心病的關系

李艷等[8]認為，BNP有助于ACS的診斷、危險分層及預后評價。對心肌梗死的病人采取PCI治療后，相對于C反應蛋白，BNP對病人預后的判斷能夠提供更準確的信息。在急性心肌梗死的后期，如果BNP水平低或是趨于正常，表明心肌損害的面積小，以后發生心力衰竭的可能性低。通過監測BNP，高危病人可以獲益于β受體阻滯劑和ACEI治療，而不用選擇血管重建手術。對于穩定型心絞痛病人，心肌缺血的程度與病人靜止時的BNP水平有相關性，但運動可以導致BNP水平的上升。所以，BNP與其他指標聯合起來用于特定的人群(如限制性別及年齡)，對穩定型心絞痛病人的診斷有重要的臨床意義。

3.4 BNP與高血壓的關系

最常見引起心力衰竭的原因就是高血壓。近期一些研究顯示，高血壓1級病人的BNP水平與正常人的相當，但是N末端BNP前體降低，提示在高血壓初期這種保護心臟系統的應答已經被削弱。在高血壓2級和3級病人中，兩者的水平都有所增加。這項研究使我們對BNP在高血壓發生中的作用又有了更進一步的理解，同時表明,應該在早期給予高血壓病人降壓治療,從而達到防止心力衰竭的目的。

3.5 BNP與呼吸系統疾病的關系

有研究顯示，當原發性肺動脈高壓、慢性阻塞性肺病、肺栓塞、肺間質病變時，BNP濃度顯著升高[9-11]。BNP濃度與最大攝氧量、6 min步行距離呈負相關，與總肺血管阻力、平均肺動脈壓及右心房壓呈正相關，但肺功能參數與BNP無相關性，而且可以用BNP預測病死率。

總之，隨著臨床應用的擴展和深入，BNP的作用日益彰顯。大量研究證實BNP對于心力衰竭等多種疾病的診斷、指導治療甚至預后判斷均有非常重要的價值。對臨床工作者而言，相比于心臟同步化治療等治療心力衰竭，BNP有價廉、更易推廣等優勢；相對于中心靜脈壓監測等判斷心力衰竭手段，BNP無創、更簡便。本文以BNP治療和治療評價為出發點，期望能促進更加深入了解BNP的作用，使BNP更廣泛地應用于臨床。

[1] BETTENCOURT, FRIOES P, FAZEREDO A, et al. Frognostic in fomation provided by serial measu rements of brain natriuretic peptide in heart failure[J]. Int J cardiol, 2004,93:45-48.

[2] MUIDOCH D R, MCDONAGH T A, BYME J, et al. Titration of vasodilatar therapy in chronic heart failure according to plasna brain nalriuretic peptide concentration randonized conpaiison of the hanodynanam and neuroen docrine effects of tailored versus anpirical therapy[J]. Am Heart J, 1999,138:1126-1132.

[3] METRA M, NODARI S, PARRINELLO G, et al. Marked improvement in left ventricular ejection fraction during long-term beta-blockade in patients with chronic heart failure:clinical correlates and prognostic significance[J]. Am Heart J, 2003,145(2):200-202.

[4] UDELSON J E, MCGREW FA, FLORES E, et al. The CAPR ICORN investigators effect of crlvedibl on outcome altermyvcardial infaiction in patients with left ventricular dyefunction: the CAPRUORN randomized trial[J]. Lancet, 2001,357:1385-1390.

[5] SHAW W, FILDE S J, YONAN N, et al. Does brain natriuretic peptide interact with the immune system after cardiac transplantation[J]? Transplantation, 2007,84(11):1377-1381.

[6] VANDERTHEYDEN M, MULLENS W, DELNIE L, et al. Myocardial gene expression in heart failure patients treated with cardiac resynchronization therapy responders versus non pouresronders[J]. J Am Coll Cardio, 2008,51(2):129-136.

[7] 朱紅俊,龔少恿,鄒遜,等. 心力衰竭病因對血漿腦鈉肽水平的影響[J]. 臨床薈萃, 2007,22(1):27-28.

[8] 李艷,于海初. 腦利鈉肽在急性冠狀動脈綜合征中的研究進展[J]. 齊魯醫學雜志, 2011,26(1):93-94.

[9] ISHII J, NOMURA M, ITO M, et al. Plasma concentration of brain natriuretic peptide as a biochemical marker for the evaluation of right ventricular overload and mortality in chronic respiratory disease[J]. Gin Chim Acta, 2000,301,1930.

[10] 肖瑤,王浩彥. 腦鈉肽與呼吸系統疾病[J]. 心肺血管疾病, 2009, 28(1)：70.

[11] 章政,王成軍,劉志明. PGE1脂微球對肺心病并心力衰竭病人BNP影響[J]. 青島大學醫學院學報, 2010,46(1)：59-61.