胸腺瘤相關重癥肌無力發病的免疫學機制研究進展

王衛(綜述)，魏東寧(審校)

·綜 述·

胸腺瘤相關重癥肌無力發病的免疫學機制研究進展

王衛(綜述)，魏東寧(審校)

重癥肌無力(MG)是一種細胞免疫依賴、體液免疫介導、補體參與的獲得性自身免疫疾病，但其引起免疫應答的始動環節仍不十分清楚。由于絕大多數MG患者伴隨胸腺異常，故推測導致MG發生的免疫反應起始部位可能在胸腺。胸腺是T細胞分化、發育、成熟的場所，后者在此經歷陽性選擇和陰性選擇，從而獲得識別外來抗原的能力，但同時也去除了對自身抗原的反應性，因此胸腺的重要作用之一在于誘導自身免疫耐受，從而避免自身免疫性疾病的發生。在伴胸腺增生的MG患者中，胸腺肌樣細胞表達的抗原表位與神經肌肉接頭的乙酰膽堿受體(AchR)類似，是交叉免疫發生的基礎。胸腺瘤來源于胸腺上皮細胞，是可誘導T細胞分化、發育的功能性腫瘤，約15%的MG患者伴有胸腺瘤。由于胸腺瘤相關MG與胸腺增生相關MG的病因并不相同，所以本文通過綜述近年來針對胸腺、胸腺瘤與MG發病機制的相關研究，對胸腺瘤在MG發病中的免疫作用機制進行探討和闡釋。

重癥肌無力；胸腺瘤；胸腺；變態反應和免疫學

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是細胞免疫依賴、體液免疫介導、補體參與的一種獲得性自身免疫疾病[1-2]，其發病機制為體內產生的乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AchR)抗體在補體參與下與突觸后膜的AchR產生應答，大量AchR被破壞，無法產生足夠的終板電位，導致突觸后膜傳導障礙，從而發生肌無力。但是，引起MG免疫應答的始動環節仍不清楚。由于幾乎所有MG患者都伴隨胸腺異常，所以推測誘發免疫反應的起始部位應該在胸腺。胸腺瘤為來源于胸腺上皮的腫瘤[3]，是最常伴發自身免疫病的人類腫瘤之一，且與MG的關系密切[4]。然而，伴發胸腺瘤的MG與非胸腺瘤MG的臨床特點、治療反應及預后均有所不同，說明兩者的發病機制可能存在差異。本文旨在通過綜述近年來針對胸腺、胸腺瘤及MG的相關研究，闡述胸腺瘤在MG發病中的免疫學機制。

1 胸腺的作用

盡管胸腺及細胞免疫在MG發病中的確切作用機制仍不是十分清楚，但大量臨床證據顯示，MG的發生與胸腺相關，80%～90%的MG患者伴有胸腺異常[5]，其中85%為胸腺增生，15%為胸腺瘤。

胸腺是重要的免疫器官，是T細胞分化、發育和成熟的場所。胸腺皮質-髓質交界處血管豐富，祖T細胞由此進入胸腺，隨后移行至胸腺被膜下的皮質，再由皮質向髓質遷移。在遷移過程中，祖T細胞在胸腺微環境作用下，歷經發育、增殖、分化，最終變為功能成熟的T細胞，進而離開胸腺。胸腺內發育的T細胞均經歷陽性選擇和陰性選擇階段。陽性選擇指僅表達與自身MHC分子有中等親和力的T細胞受體的T細胞才能進一步發育，該過程發生在胸腺的皮質，使T細胞獲得抗原識別的主要組織相容性復合體(MHC)限制性。某些經陽性選擇的T細胞表達識別自身抗原肽的T細胞受體，這些細胞將在陰性選擇階段被剔除。

陰性選擇主要發生在胸腺的深皮質、皮-髓質交界區及髓質，經歷陽性選擇的T細胞與胸腺髓質樹突細胞及巨噬細胞提呈的自身抗原發生接觸，只有不能識別自身抗原的胸腺細胞才能得以發育，而那些與自身抗原產生應答的胸腺細胞則發生凋亡。

陰性選擇一般會受到自身免疫調節因子(autoimmune regulator，AIRE)的控制，后者是一種轉錄調節因子，通常在胸腺及濾泡樣增生的髓質上皮細胞中高度表達[6]，它是調節免疫耐受的關鍵因子，通過調節胸腺髓質內組織特異性自身抗原的表達或提呈從而發揮作用。AIRE能上調某些自身抗原在髓質樹突細胞中的轉錄，增強抗原在胸腺中的提呈作用，影響共同刺激分子在樹突細胞的表達以及與外圍成熟T細胞之間的相互作用[7]。在小鼠胸腺中，表達AIRE的胸腺髓質上皮細胞的數量與通過陰性選擇的胸腺細胞相關[8]，并且胸腺剔除自身反應性T細胞的作用具有明顯的AIRE基因依賴性[9]。

經歷了陽性選擇和陰性選擇的T細胞獲得了自身免疫耐受性及對外源性抗原應答的能力。對于自身免疫性疾病來講，胸腺最重要的作用在于誘導自身免疫耐受以避免自身免疫病的發生和自我傷害。胸腺的病理性改變，包括胸腺增生和胸腺瘤，則可能破壞這種自身耐受的機制，導致自身免疫病如MG的發生。

2 胸腺增生與MG

胸腺增生相關MG的發病機制已經被廣為接受，即增生胸腺內肌樣細胞表達與神經肌肉接頭AchR類似的抗原表位，導致了交叉免疫的發生[10]。證據是伴胸腺增生的MG患者血清中存在胎兒型AchR抗體，而胎兒型AchR抗體只存在于肌樣細胞及部分眼外肌纖維[11]。

胸腺增生的重要特征是具有淋巴細胞浸潤和異位生發中心，且具有能表達線性和天然AchR的胸腺上皮細胞和肌樣細胞，存在AchR抗體反應性T細胞及能產生高親和性AchR抗體反應性B細胞[12]。重要的是，所有能發動T細胞和B細胞針對胸腺AchR反應所需的分子及細胞成分在增生的胸腺中都同時存在。Shiono等[13]提出胸腺產生AchR抗體的“兩步模式”(two-step model)：產生針對胸腺上皮細胞表達的線性AchR的低親和力抗體是第一步；第二步是在T細胞的幫助下，形成生發中心，并在皮-髓質交界及髓質內形成針對肌樣細胞上功能性AchR結構性表位的高親和性抗體。在此過程中，炎性損傷募集抗原提呈細胞，刺激生發中心形成，導致抗原多樣化和補體激活?？贵w離開胸腺后即發動針對神經肌肉接頭處AchR的自身免疫攻擊，導致MG。但是，在胸腺中導致AchR相關抗原抗體反應的初始原因并不清楚，可能包括IFN-1誘導基因[14]和Toll樣受體4[15]的過度表達、胸腺EB病毒和脊髓灰質炎病毒的感染[16-17]等。

3 胸腺瘤與MG

研究發現，胸腺瘤中不存在肌樣細胞，胸腺瘤相關MG的病因與胸腺增生相關MG并不相同[18-21]，伴胸腺瘤MG及非胸腺瘤MG患者的臨床特點亦有不同[22-24]，如伴胸腺瘤MG患者發病年齡顯著高于非胸腺瘤患者，男女比例相同或男性略多于女性，MG病情上累及呼吸肌及咽喉肌者增多，血清Titin抗體及Ryr抗體陽性率較高，胸腺切除對改善MG的療效不滿意等，提示胸腺瘤在MG發病中的作用機制與胸腺增生不同。

胸腺瘤是來源于胸腺上皮的腫瘤。約15%的MG患者伴有胸腺瘤，而35%的胸腺瘤患者患有MG[25-26]。與增生的胸腺相比，胸腺瘤缺乏髓質，不含B細胞和生發中心，另外，能增強AchRα亞單位表達的肌樣細胞、MHCⅡ分子和AIRE在胸腺瘤中都不存在[27-28]，提示胸腺瘤與胸腺增生誘發MG的免疫機制不同。同時，幾乎所有與MG相關的胸腺瘤都具有一些共同特征[11]，如按WHO組織病理學分型[29]，所有MG相關的胸腺瘤病理分型均為A、AB、B1－B3型，其中以B2、B1及AB型為主，A型及B3型的比例≤10%[30-32]，而C型胸腺瘤及其他非胸腺上皮細胞來源的胸腺腫瘤如胸腺內分泌腫瘤、胸腺淋巴瘤等均不見于MG患者中[19]。說明只有具有類似胸腺結構或胸腺上皮細胞來源的胸腺瘤才與MG相關，考慮與其能使祖T細胞歸巢，并促進祖T細胞向成熟T細胞發育和分化有關[11]。

正常情況下，T細胞在其成熟過程中經歷三個發育階段[33]：最初骨髓來源的祖T細胞為CD 4－、CD 8－雙陰性，此后T細胞受體基因發生重排，中間階段發育為CD 4+CD 8+雙陽性T細胞，并與胸腺上皮細胞的MHCⅡ類或MHCⅠ類分子以適當的親和力進行特異性結合，繼續分化為CD4+或CD8+單陽性細胞，若為CD 4+CD 8+雙陽性T細胞以高親和性與MHC分子結合或不能結合，在胸腺皮質中發生凋亡，這個過程就是陽性選擇，陽性選擇賦予CD4+CD8－或CD4－CD8+T細胞分別與MHCⅡ類或MHCⅠ類分子限制性識別的能力。經歷陽性選擇的CD4+CD8－或CD4－CD8+T細胞還須經過陰性選擇，才能發育為成熟的、能夠識別外來抗原的T細胞。這種經過復雜選擇過程，具有MHC限制性識別能力、具有自身耐受性的CD4+CD8－或CD4－CD8+單陽性T細胞最終成為成熟T細胞，經血流遷移至外周淋巴組織。但是在胸腺瘤患者中，T細胞的陽性和(或)陰性選擇紊亂，在MG的發生中可能起到關鍵作用。

3.1胸腺瘤的陽性選擇與MG 研究顯示，所有MG相關胸腺瘤中都富含大量針對AchR抗原的特異性自身免疫性T細胞[11]，并且部分自身反應性T細胞是CD4+CD8+雙陽性T細胞[34-35]。

另一些研究發現，盡管胸腺瘤存在MHCⅡ類分子表達缺陷，但胸腺瘤中的T細胞仍能夠經歷陽性選擇[36-38]，且與不伴MG的胸腺瘤相比，MG相關胸腺瘤的陽性選擇更加有效[39]，很少伴發MG的AB型胸腺瘤中幾乎不發生CD4+CD8－T細胞的陽性選擇，而與MG關系密切的B1、B2型胸腺瘤發生CD4+CD8－T細胞陽性選擇的比例則明顯升高。針對胸腺瘤組織學分型與MHC表達的研究表明，皮質型胸腺瘤或分化較好的胸腺瘤具有大量的MHCⅡ類分子表達，而髓質型及混合型胸腺瘤則呈較低表達或不表達[40]。

Buckley等[41]的研究發現，伴發胸腺瘤的MG患者血中存在CD4+及CD8+單陽性T細胞，說明胸腺瘤不但產生了成熟T細胞，而且這些成熟T細胞還被釋放至外周。進一步研究證明，盡管胸腺瘤產生并釋放了成熟T細胞，但外周血中的T細胞亞群成分發生了變化，如CD4+/CD8+比例減低、Treg細胞數量減少及功能障礙等，而這些都與伴發MG有關[42-43]。

綜上，盡管胸腺瘤保留了胸腺皮質上皮細胞的部分功能，能夠誘導T細胞的發育及分化，然而這種功能存在缺陷，產生的T細胞并不成熟(CD 4+CD 8+雙陽性)；或是盡管部分經歷陽性選擇，但由于MHCⅡ類分子表達缺陷，造成T細胞亞群中CD4+/CD8+比例減低、Treg細胞數量減少及功能障礙。這些“有缺陷”的T細胞進入外周即可成為自身反應性T細胞，或打破自身免疫耐受的平衡。

3.2胸腺瘤的陰性選擇與MG 由于胸腺瘤缺乏髓質成分，經歷了陽性選擇的T細胞不能充分與樹突細胞和巨噬細胞接觸、經歷有效的陰性選擇。表達能與自身抗原肽結合的受體的T細胞未經陰性選擇進入外周即成為自身反應性T細胞，從而誘發自身免疫病。研究證實，小鼠的胸腺皮質能表達MHCⅡ類分子并產生經陽性選擇的T細胞，但relB缺陷小鼠由于缺少胸腺髓質，導致胸腺陰性選擇缺乏[44-45]。

另一方面，AIRE在陰性選擇中也發揮重要作用，它控制著胸腺對來自CHRNA基因位點的AchRα亞單位的表達[46]，樹突細胞提呈自身抗原亦需要AIRE的表達[8-9,47]，然而胸腺瘤中AIRE的表達下調[48]，導致針對表達AchRα亞單位受體的T細胞的陰性選擇缺失。這似乎是為何胸腺瘤在眾多自身免疫病中與MG聯系最為密切的原因。而且，由于AIRE主要由胸腺髓質上皮細胞表達，但胸腺瘤卻主要來源于胸腺皮質上皮細胞，所以AIRE在胸腺瘤中表達缺乏。這亦可解釋臨床上為何不同組織學分型的胸腺瘤與MG的關系有所差異，以髓質成分為主的A型胸腺瘤很少伴發MG，而以皮質上皮細胞為主的B1、B2型胸腺瘤則與MG關系密切[49]。

4 總 結

盡管胸腺瘤在MG發病中的作用仍不是十分明確，但近年來的研究表明，胸腺自身免疫耐受機制破壞是胸腺瘤患者發生包括MG在內的自身免疫性疾病的重要原因。據此推測，盡管胸腺瘤保存有接近正常胸腺組織結構的上皮及淋巴細胞，并能促進祖T細胞向成熟T細胞發育、分化，但由于胸腺瘤本身結構和功能異常，破壞了胸腺的陽性和(或)陰性選擇，產生了成熟但有“缺陷”的T細胞，進入外周淋巴器官，成為自身反應性T細胞而致病。闡明這些可能的機制，可提高臨床工作者對MG等自身免疫性疾病的認識，對促進疾病治療有重要意義。

[1] Chen YP, Wei DN. Clinical features of patients with myasthenia gravis of various age groups and analysis of their curative effect[J]. Med J Chin PLA, 2010, 35(7): 867-870. [陳玉萍, 魏東寧. 不同年齡組重癥肌無力患者的臨床特點及療效分析[J]. 解放軍醫學雜志, 2010, 35(7): 867-870.]

[2] Wang W, Wei DN, Chen YP. Clinical characteristics of lateonset myasthenia gravis in 172 patients and analysis of treatment effect[J]. Med J Chin PLA, 2011, 36(8): 839-942. [王衛, 魏東寧, 陳玉萍, 等. 172例晚發型重癥肌無力患者的臨床特點及療效分析[J]. 解放軍醫學雜志, 2011, 36(8): 839-942.]

[3] Rosai J, Sobin LH. Histological typing of tumours of the thym us[M]//Anonymous. World Health O rganization, International H isto logical C lassification of Tumours. Heidelberg: Springer, 1999. 1-16.

[4] Müller-Hermelink HK, Marx A. Thymoma[J]. Curr Opin Oncol, 2000, 12(5): 426-433.

[5] Str?bel P, Chuang WY, Marx A. Thymoma-associated paraneoplastic myasthenia gravis[M]//Kam inski HJ. Myasthenia gravis and related disorders. 2nd edition. New York: Humana Press, 2009. 105-117.

[6] Heino M, Peterson P, Kudoh J,etal. Autoimmune regulator is expressed in the cells regulating immune tolerance in thymus medulla [J]. Biochem Biophys Res Commun, 1999, 257(3): 821-825.

[7] Ram sey C, Hassler S, M arrits P,etal. Increased antigen presenting cell-mediated T cell activation in m ice and patients w ithout the autoimmune regulator [J]. Eur J Immunol, 2006, 36(2): 305-317.

[8] Zuklys S, Balciunaite G, Agarwal A,etal. Normal thym ic architectu re and negative selection are associated with Aire exp ression, the gene defective in the autoimm unepo lyendocrinopathy-cand id iasis-ectoderm dystrophy (APECED)[J]. J Immunol, 2000, 165(4): 1976-1983.

[9] Liston A, Lesage S, Wilson J,etal. Aire regulator negative selection of organ-specific T cells [J]. Nat Immunol, 2003, 4(4): 350-354.

[10] Pu CQ, Zhang C. Myasthenia gravis[M]//Wu J. Neurology. 2nd ed. Beijing: People's Medical Press, 2010. 381-386.[ 蒲傳強, 張成. 重癥肌無力[M]//吳江. 神經病學. 2版. 北京: 人民衛生出版社, 2010. 381-386.]

[11] Marx A, Müller-Hermelink HK, Str?bel P. The role of thymomas in the development of myasthenia gravis[J]. Ann N Y Acad Sci, 2003, 998: 223-236.

[12] Pal J, Rozsa C, Kom oly S,etal. Clinical and bio logical heterogeneity of au toimm une m yasthen ia gravis[J]. J Neuroimmunol, 2011, 231(1-2): 43-54.

[13] Sh iono H, Roxan is I, Zhang W,etal. Scenarios fo r autoimmunization of T and B cells in Myasthenia gravis[J]. Ann NY Acad Sci, 2003, 998: 237-256.

[14] Po?a-Guyon S, Christadoss P, Le Panse R,etal. Effects of cytokines on acetylcholine receptor expression: implications for myasthenia gravis [J]. J Immunol, 2005, 174(10): 5941-5949.

[15] Bartoccioni E, Scuderi F, M inicuci GM,etal. Anti-MuSK antibodies: correlation with myasthenia gravis severity [J]. Neurology, 2006, 67(3): 505-507.

[16] Cavalcante P, Barberis M, Cannone M,etal. Detection of poliovirus in fected macrophages in thymus of patients with myasthenia gravis [J]. Neurology, 2010, 74(14): 1118-1126.

[17] Cavalcante P, Serafini B, Rosicarelli B,etal. Epstein– Barr virus persistence and reactivation in myasthenia gravis thymus[J]. Ann Neurol, 2010, 67(6): 726-738.

[18] Marx A, Wilisch A, Schultz A,etal. Pathogenesis of myasthenia gravis[J]. Virchows Arch. 1997, 430(5): 355-364.

[19] Du J, Yang L, Liu DG. Association of WHO new classification of thymoma and myasthenia gravis[J]. Chin J Neuroimmunol Neurol, 2008, 15(5): 384-386, 391. [杜俊, 楊麗, 劉東戈. 胸腺瘤WHO新分類與重癥肌無力的關系[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜志, 2008, 15(5): 384-386, 391.]

[20] Vincent A, Willcox N, Hill M,etal. Determinant spreading and immune responses to acetylcholine receptors in myasthenia gravis[J]. Immunol Rev, 1998, 164:157-168

[21] Bai Y, Li FJ, Tang YY. Thymoma and myasthenia gravis[J]. Chin J Pract Intern Med, 2009, 29(S1): 170-172.[白鷹, 李福金, 唐一源. 胸腺瘤與重癥肌無力[J]. 中國實用內科雜志, 2009, 29(S1): 170-172.]

[22] Téllez-Zenteno JF, Remes-Troche JM, García-Ramos G,etal. Prognostic factors of thymectomy in patients with myasthenia gravis-a cohort of 132 patients [J]. Ann N Y Acad Sci, 2003, 998: 491-493.

[23] Mantegazza R, Baggi F, Antozzi C,etal. Myasthenia gravis (MG): epidem iological data and prognostic factors [J]. Ann N Y Acad Sci, 2003, 998: 413-423.

[24] Wang W, Chen YP, Wang ZK,etal. A Coho rt study on myasthenia gravis patients in China[J]. Neurological Sciences, 2013, [Epub ahead of print]

[25] Detterbeck FC, Parsons AM. Thym ic tumors[J]. Ann Thorac Surg, 2004, 77(5): 1860-1869.

[26] Johnson SB, Eng TY, Giaccone G,etal. Thymoma: update for the new m illennium[J]. Oncologist, 2001, 6(3): 239-246.

[27] Taubert R, Schwendem ann J, Kyewski B. H igh ly variab le expression of tissue-restricted self-antigens in human thymus: implications for self-tolerance and autoimmunity[J]. Eur J Immunol, 2007, 37(3): 838-848.

[28] W illcox N, Leite M I, Kado ta Y,eta l. Autoimm unizing mechanism s in thymoma and thymus[J]. Ann NY Acad Sci, 2008, 1132: 163-173.

[29] Okumura M, Ohta M, Tateyama H,etal. The World Health O rganization histo logic classification system reflects the oncologic behavior of thymoma: a clinical study of 273 patients[J]. Cancer, 2002, 94(3): 624-632.

[30] Maggi L, And reetta F, Antozzi C,etal. Thymoma-associated myasthenia gravis: outcome, clinical and pathological corrections in 197 patients on a 20-year experience[J]. J Neuroimmunol, 2008, 201-202: 237-244.

[31] Margaritora S, Cesario A, Cusumano G,etal. Thirty-fiveyear follow-up analysis of clinical and pathologic outcomes of thymoma surgery[J]. Ann Thorac Surg, 2010, 89(1): 245-252.

[32] Chen G, M arx A, Chen WH,etal. New WHO histo logic classification predicts prognosis of thym ic epithelial tumors: a clinicopathologic study of 200 thymoma cases from China [J]. Cancer, 2002, 95(2): 420-429.

[33] Wu CY. Differentiation and development[M]//He W. Medical immunology. 2nd ed. Beijing: People's Medical Press, 2010. 173-175. [吳長有. T細胞的分化與發育[M]//何維. 醫學免疫學. 2版. 北京: 人民衛生出版社, 2010. 173-175.]

[34] Inoue M, Fu jii Y, Okumura M,etal. T-cell development in human thymoma[J]. Pathol Res Pract, 1999, 195(8): 541-547.

[35] Fujii Y, Okumura M, Yamamoto S. Flow cytometric study of lymphocytes associated with thymoma and other thymic tumors [J]. J Surg Res, 1999, 82(2): 312-318.

[36] Willcox N, Schluep M, Ritter M A,etal. Myasthenic and nonmyasthenic thymoma. An expansion of a minor cortical epithelial cell subset[J]? Am J Pathol, 1987, 127(3): 447-460.

[37] Inoue M, Okumura M, M iyoshi S,etal. Impaired expression of MHC class II molecules in response to interferon-gamma (IFN-gamma) on human thymoma neoplastic epithelial cells[J]. Clin Exp Immunol, 1999, 117(1): 1-7.

[38] Kado ta Y, Okum u ra M, M iyoshi S,etal. A ltered T cell development in human thymoma is related to impairment of MHC class II transactivator expression induced by interferon-gamma (IFN-γ)[J]. Clin Exp Immunol, 2000, 121(1): 59-68.

[39] Inada K, Okumura M, Shiono H,etal. Role of positive selection of thymoma-associated T cells in the pathogenesis of myasthenia gravis[J]. J Surg Res, 2005, 126(1): 34-40.

[40] Str?bel P, Helm reich M, Kalbacher H,etal. Evidence for distinct mechanisms in the shaping of the CD4 T cell repertoire in histo logically d istinct m yasthenia gravis-associated thymomas[J]. Dev Immunol, 2001, 8(3-4): 279-290.

[41] Buckley C, Douek D, Newsom-Davis J,etal. Mature, longlived CD4+and CD8+T cell are generated by the thymoma in myasthenia gravis[J]. Ann Neurol, 2001, 50(1): 64-72.

[42] Hoffacker V, Schultz A, Tiesinga JJ,etal. Thymomas alter the T-cell subset composition in the blood: a potential mechanism for thymoma-associated autoimmune disease[J]. Blood, 2000, 96(12): 3872-3879.

[43] Luther C, Poeschel S, Varga M,etal. Decreased frequency of intrathym ic regu latory T cell in patients with myastheniaassociated thymoma[J]. J Neuroimmunol, 2005, 164(1-2): 124-128.

[44] Laufer TM, DeKoning J, Markowitz JS,etal. Unopposed positive selection and autoreactivity in m ice expressing class II MHC only on thym ic cortex[J]. Nature, 1996, 383(6595): 81-85.

[45] DeKoning J, DiMo lfetto L, Reilly C,etal. Thym ic cortical epithelium is sufficient for the development of mature T cells in relB-deficient m ice[J]. J Immunol, 1997, 158(6): 2558-2566.

[46] Giraud M, Taubert R, Vandiedonck C,etal. An IRF8-binding promoter variant and AIRE control CHRNA1 p rom iscuous expression in thymus[J]. Nature, 2007, 448(7156): 934-937.

[47] Str?bel P, Murum?gi A, K lein R,etal. Deficiency of the autoimmune regulator AIRE in thymomas is insufficient to elicit autoimmune polyendocrinopathy syndrome type1(APS-1)[J]. J Pathol, 2007, 211(5): 563-571.

[48] Suzuki E, Kobayashi Y, Yano M,etal. Infrequent and low AIRE expression in thymoma: difference in AIRE expression among WHO subtypes does not correlate with association of MG[J]. Autoimmunity, 2008, 41(5): 377-382.

[49] Str?bel P, Bauer A, Puppe B,etal. Tumor recurrence and survival in patients treated for thymomas and thym ic squamous cell carcinomas: a retrospective analysis[J]. J Clin Oncol, 2004, 22(8): 1501-1509.

Immune mechanism of thymomas in the development of myasthen ia gravis

WANG Wei, WEI Dong-ning
Department of Neurology, 309 Hospital of PLA, Beijing 100091, China

Myasthenia gravis is an acquired autoimmune disorder which is cellular-immunity-dependent, humoral-immunitymediated and complement participated. It is still not clear which initial factor causes the immune response. The characteristic of myasthenia gravis is that many of the patients have an abnormality in their thymus. So it is speculated that the immune response is initiated in thymus. The thymus is the central organ of the immune system, playing the key role in T cell generation, diversification and maturation. T cells are positively selected for their recognition of antigens associated with MHC expressed in the thymus, and negatively selected according to their response to the self-antigens. The result of these selection is that the T cell use the MHC expressed on the other cells of the body for recognition of foreign antigens but do not react with self-antigens. Perhaps the most important role of thymus is the induction of immune self-tolerance that functions to prevent self-harm or autoimmunity. Thymomas are functional tumors originated from epithelial of the thymus, which have the capacity to induce T cell to differentiate and mature. What mechanism is myasthenia gravis associated thymoma initiated by? This review will summarize the existing evidence of thymus, thymoma and myasthenia gravis and try to clarify the immune mechanism of initiation of myasthenia gravis associated thymomas.

myasthenia gravis; thymoma; thymus gland; allergy and immunology

R746.1

A

0577-7402(2013)07-0606-05

2013-03-12；

2013-04-09)

(責任編輯：沈寧)

王衛，副主任醫師，博士研究生。主要從事重癥肌無力和腦血管病方面的研究

100091 北京 解放軍309醫院神經內科(王衛、魏東寧)