我國人群GJB2基因235delC突變與非綜合征性耳聾相關性的meta分析

王喜文 林海波 曾小情

深圳市寶安區婦幼保健院，廣東深圳 518133

有資料顯示，平均每1000 名新生兒中就有1 名患有先天性耳聾，其中50%～70%可能與遺傳因素相關，而70%的遺傳性耳聾表現為非綜合征性耳聾[1]。GJB2 基因235delC 在我國非綜合征性耳聾患者較為普遍，但目前兩者相關性大小尚缺乏統一認識，因此本研究擬對我國人群GJB2 基因235delC 突變與非綜合征性耳聾相關性進行meta分析。

1 對象與方法

1.1 文獻檢索

采用檢索詞組合：（GJB2 OR connexin）AND 235delC AND（NSHL OR“non-syndromic hearing loss”）對Pubmed、Embase、ScienceDirect、Cochrane 圖書館等英文數據庫進行檢索。采用檢索詞組合：“GJB2”“間隙連接蛋白”“235delC”和“非綜合征性耳聾”對中國生物醫學文獻光盤數據庫、中文學術期刊全文數據庫、中文科技期刊全文數據庫，中文生物醫學期刊數據庫及萬方數據庫等中文數據庫進行檢索。文獻的納入標準為：（1）研究設計為GJB2 基因235delC 突變與非綜合征性耳聾相關性的病例對照研究；（2）研究對象為中國人群；（3）能夠分別獲得非綜合征性耳聾病例組和對照組兩組人群中235delC 突變人數和235delC未突變人數。

1.2 數據提取

由2 名作者各自獨立對符合以上納入標準且最終被納入meta 分析的文獻進行評估和提取數據，提取的數據包括：第一作者，出版年份、病例組和對照組兩組人群中235delC突變人數和235delC 未突變人數。

1.3 統計學處理

采用固定效應模型計算GJB2 基因235delC 突變與非綜合征性耳聾的合并相對危險度OR，并計算95%可信區間。采用x2檢驗評估各研究間的異質性，異質性的大小通過計算I2進行評估。采用Begg 漏斗圖和Egger's 線性回歸檢測發表偏倚。所有的統計分析均在Stata11.0 上完成，并均以P ＜0.05 作為差異具有統計學意義的判定標準。

2 結果

2.1 納入meta分析研究的主要數據

基于檢索策略和納入標準，最終有22 篇研究（英文11篇，中文11篇） 進入meta分析[2-23]，包括NSHL病例組7200例，對照組3113 例。納入meta 分析研究的主要數據參見表1。

表1 納入meta分析各研究的主要數據

2.2 異質性檢驗

納入meta 分析的全部研究的異質性檢驗結果為：x2=27.95，P=0.142，表明各研究間異質性較小。

2.3 計算合并效應量

由于各研究間異質性較小，因此采用固定效應模型進行數據合成。合并效應量：OR=11.375（95%可信區間為：8.497 ～15.227），Z=16.34，P=0.00。

2.4 出版偏倚分析

Begg 漏斗圖基本呈對稱形狀，無明顯偏性，Z=0.70，P=0.481。Egger 線性回歸檢驗中回歸系數bias 檢驗統計量t=1.75，P=0.096。兩種檢驗方法均表明各研究間無明顯出版偏倚。

2.5 敏感性分析

敏感性分析過程中，無論每次刪除哪一個研究，235delC與非綜合征性耳聾相關性合并效應量M-H 合并OR 均沒有出現實質性地偏移，表明該meta 分析結果較為穩健。

3 討論

迄今為止，非綜合征性耳聾患GJB2 基因中有超過100種突變被報道，GJB2 基因突變在不同種族間呈現出明顯的多樣性。不同種族的優勢等位基因有所不同，比如，高加索人種中35delG 突變較為普遍[24]，德系猶太人中167delT 較為多見[25]，而在亞州人群中則以235delC 突變較為多見[26]。在我國235delC 突變也被證實為最常見的GJB2 突變形式[27]。但有關GJB2 基因235delC 突變在我國人群非綜合征性耳聾中的出現頻率及致病風險報道不一，為了對兩者的相關性進行相對準確而全面的評估，我們收集目前已發表的相關研究，開展了國人GJB2 基因235delC 突變與非綜合征性耳聾相關性的meta 分析。

Meta 分析結果顯示：各研究間異質性較小，可以采用固定效應模型進行數據合并。各研究間出版偏倚不明顯，表明研究結果較為可靠。敏感性分析未發現對合并效應量影響較大的異常值，表明該meta 分析結果較為穩健。合并后的OR 值為11.375，P=0.00，差異具有統計學意義，可認為GJB2基因235delC 突變引起非綜合征性耳聾的風險是正常對照的11.375 倍，是我國非綜合征性耳聾患者的重要危險因素，在新生兒聽力篩查中應重視該基因突變的檢測，以期較早發現該危險因素，從而為我國非綜合征性耳聾的預防和治療提供參考依據。

[1] Marcolla A，Bouchetemble P，Lerosey Y，et al.Genetic deafness[J].Ann Otolaryngol Chir Cervicofac，2006，123（3）：143-147.

[2] Chen D，Chen X，Cao K，et al.High prevalence of the connexin26 (GJB2)mutation in Chinese cochlear implant recipients[J].ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec，2009，71（4）：212-215.

[3] Xiao ZA，Xie DH.GJB2 (Cx26) gene mutations in Chinese patients with congenital sensorineural deafness and a report of one novel mutation[J].Chin Med J，2004，117（12）：1797-1801.

[4] Hwa HL，Ko TM，Hsu CJ，et al.Mutation spectrum of the connexin 26 (GJB2)gene in Taiwanese patients with prelingual deafness[J].Genet Med，2003，5（3）：161-165.

[5] Wang YC，Su MC，Su CC，et al.Mutations of Cx26 (GJB2) for prelingual deafness in Taiwan[J].Eur J Hum Genet，2002，10（8）：495-498.

[6] Wang SH，Hu ZM，Xiao Z，et al.GJB2 (connexin 26) gene mutation screen in patients with nonsydromic hearing loss in Human[J].J Cent South Univ(Med Sci)，2009，34（6）：498-503.

[7] Dai P，Yu F，Han B，et al.Feature of nationwide distribution and frequency of a common gap junction beta-2 gene mutation in China[J].Chin J Otorhinolaryngol Head Neck Surg，2007，42（11）：804-808.

[8] Liu XZ，Xia XJ，Ke XM， et al.The prevalence of connexin 26 (GJB2)mutations in the Chinese population[J].Hum Genet，2002，111（4-5）：394-397.

[9] Shi GZ，Gong LX，Xu XH.GJB2 gene mutations in newborns with nonsyndromic hearing impairment in Northern China[J].Hearing Res，2004，197（1-2）：19-23.

[10] Guo YF，Liu XW，Guan J，et al.GJB2, SLC26A4 and mitochondrial DNA A1555G mutations in prelingual deafness in Northern Chinese subjects[J].Acta Oto-Laryngologica，2008，128（3）：297-303.

[11] Chen GM，He F，Fu SQ，et al.GJB2 and mitochondrial DNA 1555A ＞G mutations in students with hearing loss in the Hubei Province of China[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2011，75（9）：1156-1159.

[12] Liu YH，Ke XM， Qi Y， et al.Connexin26 gene (GJB2): prevalence of mutations in the Chinese population[J].J Hum Genet，2002，47（12）：688-690.

[13] 李亮，魯建光，劉穎，等.先天性非綜合征型耳聾相關基因檢測及熱點突變分析[J].中華耳科學雜志，2012，10（2）：246-251.

[14] 郝津生，張亞梅，戴樸，等.非綜合征型感音神經性聾兒GJB2 基因突變分析[J].中國耳鼻咽喉頭頸外科，2011，18（9）：487-490.

[15] 余詠梅，焦揚，顧娟，等.云南省白族、彝族遺傳性非綜合癥性耳聾人群GJB2 基因突變研究[J].昆明醫學院學報，2010，31（6）：16-20.

[16] 劉楊，董明敏.河南地區非綜合癥型耳聾患者GJB2 基因突變分析[C].中華醫學會第十次全國耳鼻咽喉-頭頸外科學術會議論文匯編.1058.

[17] 王冰，姚紅兵，徐潔，等.非綜合征性耳聾兒童GJB2 235delC 及線粒體DNA 12S rRNA A1555G 突變分析[J].第三軍醫大學學報，2009，31（15）：1450-1452.

[18] 惠培林，郭玉芬，鮑曉林，等.中國西北地區耳聾家系中GJB2 基因突變頻率分析[J].中華耳科學雜志，2008，6（4）：385-388.

[19] 陳俞.新疆維吾爾族和漢族非綜合癥性耳聾基因常見突變的研究（學位論文）[D].烏魯木齊；新疆醫科大學，2011：1-115.

[20] 徐紅霞.新疆維漢NSHL GJB2 基因突變與腎虛血瘀型的相關性研究（學位論文）[D].烏魯木齊；新疆醫科大學，2010：1-47.

[21] 陳東野.人工耳蝸植入群體中耳聾相關基l 因的檢測與分析（學位論文）[D].北京：中國協和醫科大學，2008：1-82.

[22] 徐志勇.常染色體隱性遺傳耳聾家系基因突變與臨床表型的研究（學位論文）[D].廣州：暨南大學，2009：1-85.

[23] 吳偉鋒，馮永，胡浩，等.運用變性高效液相色譜（DHPLC）對中國人非綜合征性耳聾進行GJB2 基因突變分析[J].中國耳鼻咽喉顱底外科雜志，2006，12（4）：241-247.

[24] Kelley PM， Harris DJ，Comer BC，et al.Novel mutations in the connexin 26 gene(GJB2)that cause autosomal recessive (DFNB1) hearing loss[J].Am J Hum Genet，1998，62（4）：792-799.

[25] Morell RJ，Kim HJ，Hood LJ，et al.Mutations in the connexin 26 gene(GJB2) among Ashkenazi Jews with nonsyndromic recessive deafness[J].N Engl J Med，1998，339（21）：1500-1505.

[26] Abe S，Usami S，Shinkawa H，et al.Prevalent connexin 26 gene (GJB2)mutations in Japanese[J].J Med Genet，2000，37（1）：41-43.

[27] 于飛，戴樸，韓東一，等.中國部分地區非綜合征型耳聾患者GJB2 基因233 ～235delC 突變頻率分析[J].中國耳鼻咽喉頭頸外科，2006，13（4）：223-226.