中國碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌的流行病學和防控策略

徐英春 北京協和醫院 教授、研究員

肖永紅 浙江大學醫學院附屬第一醫院 教授、主任醫師

卓 超 廣州醫學院附屬第一醫院 教授、主任醫師

鄭 波 北京大學第一醫院 主任醫師

王 輝 北京大學人民醫院 教授、研究員

楊啟文 北京協和醫院 助理研究員

1 背景

中國與全球各國都面臨細菌耐藥的挑戰，各地區和各國家耐藥的具體情況有所不同。亞洲屬于耐藥高負擔的地區，積極應對細菌耐藥是各國的重要任務，為此2011年世界衛生組織（WHO）提出了“遏制細菌耐藥，今天不采取行動，明天就無藥可用”的口號，細菌耐藥已成為一個極其重要的公共衛生安全問題。

碳青霉烯類藥物是治療革蘭陰性桿菌感染，特別是腸桿菌科細菌的最強效β-內酰胺類藥物[1]。一旦碳青霉烯類藥物耐藥，臨床治療此類菌株感染將面臨極大困難。目前，碳青霉烯類藥物耐藥的腸桿菌科菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）已在很多國家出現和報道[2-5]。我國局部地區也已報道CRE的暴發流行。

碳青霉烯類藥物耐藥可以由3種機制引起。第1種為產碳青霉烯酶[2，6]，目前國際流行的主要有KPC、IMP、VIM、NDM酶，我國流行的主要為KPC和IMP酶。第2種耐藥機制是高產AmpC頭孢菌素酶或超廣譜β-內酰胺酶合并孔道蛋白（Porin）缺失或表達降低導致的外膜通透性降低[4-5，7]。第3種機制為碳青霉烯藥物作用位點PBP蛋白改變[8]。到目前為止，第1和第2種機制被認為是主要的耐藥機制。

2 CRE的流行病學特征

2.1 國外的CRE發生率 SENTRY細菌耐藥監測中心于2007-2009年從美國30個中心、歐洲10個中心和拉丁美洲43個中心收集了10 432株大腸埃希菌和5 516株克雷伯菌，發現CRE在大腸埃希菌和克雷伯菌中的發生率分別為0.3%和5.3%，其中55%的碳青霉烯耐藥大腸埃希菌（CREc）和72%的碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌（CRKp）為產碳青霉烯酶的菌株[9]。

SENTRY 2008-2010年的拉丁美洲監測[10]顯示美羅培南不敏感的克雷伯菌發生率在巴西、阿根廷、智利和墨西哥分別為11.1%、8.2%、5%和 0.8%。KPC-2型酶在CRKp中的檢出率為65.9%。

美國的紐約州是CRE的高發區，1項紐約14家醫院的耐藥監測[11]顯示紐約市2006年的肺炎克雷伯菌中KPC耐藥基因的攜帶率為38%，而2009年為29%，遠高于歐洲和亞洲平均水平。

歐洲EARSS監測網的數據[12]顯示，2007年歐洲各國CRE的發生率差異較大，在肺炎克雷伯菌中，希臘和以色列的CRE發生率最高，分別為45.9%和21.9%，而歐洲其他各國的CRKp發生率均在3%以下。

2.2 我國的CRE發生率

我國CRE發生率總體水平不高且大多數CRE集中在三級醫院，二級醫院較少。衛生部全國細菌耐藥監測網（Mohnarin）目前已覆蓋全國數百家不同等級的醫院。Mohnarin顯示我國三級醫院大腸埃希菌中CRE的發生率近4年間未明顯升高，為1%～2.4%，而肺炎克雷伯菌中CRE的發生率連年上升，從2009年的3.2%升至2012年的6.0%以上，見圖1。

圖1 Mohnarin 2009-2012年大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的CRE發生率

2.3 我國CRE發生率的地域差異

根據Mohnarin 2012年監測初步分析數據顯示，我國三級醫院大腸埃希菌中CRE的發生率為0.3%（華南地區）～7.2%（東北地區），肺炎克雷伯菌中CRE的發生率為1.0%（華南地區）～13.3%（東北地區），陰溝腸桿菌中CRE的發生率為2.4%（西南地區）～20.1%（東北地區）。有較大的地域差異。

2.4 CRE分子流行病學

KPC是近幾年發現的一種新型碳青霉烯酶，blaKPC一般位于可轉移的質粒上，KPC酶的水解底物包括所有類型的β-內酰胺類藥物[6]。Yigit H等于2001年首先報道在美國北卡羅來納的1株分離自1996年ICARE監測中的肺炎克雷伯菌中發現KPC-1[2]。目前該酶已在世界各地報道。在中國，魏澤慶等[13]最早報道了浙江產KPC-2的肺炎克雷伯菌，隨后在浙江等地有大腸埃希菌、黏質沙雷菌產KPC-2的報道[14-15]。目前KPC-2型酶在我國的浙江、上海、江蘇、湖南、北京、山東等多省市均有報道，其中長江三角洲地區報道最多。2012年杭州報道了產KPC-2的奇異變形桿菌[16]。2002-2009年上海的77株菌中84.4%產碳青霉烯酶[17]。

IMP型碳青霉烯酶屬于金屬酶，其能水解的底物包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類藥物，但不能水解氨曲南。質粒介導的IMP-1酶于1991年在日本的銅綠假單胞菌中首次發現[18]，隨后IMP型酶在世界多個國家多種菌種中被廣泛檢出。在中國大陸，最早由Hawkey PM等[19]于2001年報道在廣州的1株楊氏枸櫞酸桿菌中發現IMP-4，隨后在2006年上海報道了8株來源于同一克隆的產IMP-8 like酶的弗勞地枸櫞酸桿菌[20]，2008年Mendes RE[21]等報道了1株武漢的產IMP-4的肺炎克雷伯菌。目前IMP型金屬酶也在四川、福建、廣東、山東、上海等地有報道，涉及的病原菌主要有陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌和肺炎克雷伯菌等。

產NDM-1的CRE在我國報道較少，多屬于散發，暫無暴發流行。2013年江西南昌報道2例碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌攜帶NDM-1基因，并且分屬于兩種不同的型別[22]。重慶2012年首次報道了國內第1株同時產IMP-26和NDM-1的陰溝腸桿菌[23]。香港也多次報道了產NDM-1的CRE[24]。

2.5 CRE的傳播方式

CRE的傳播方式主要有克隆傳播和質粒傳播。

CRE在世界范圍內屢有暴發流行的報道，主要以肺炎克雷伯菌最為普遍。美國紐約多次報道了產KPC-2和KPC-3酶肺炎克雷伯菌的暴發流行[25-26]。

在中國的浙江等地有產KPC-2酶大腸埃希菌、黏質沙雷菌克隆傳播的報道[14-15]。2011年上海[27]報道23株碳青霉烯耐藥的弗勞地枸櫞酸桿菌，其中15株屬于相同克隆。2011年浙江報道某醫院病房的產KPC-2肺炎克雷伯菌暴發流行[28]。2011年，杭州對來自5個省9個城市13家醫院的95株產KPC-2碳青霉烯耐藥株肺炎克雷伯菌進行了菌株親緣性分析，發現產KPC-2的CRE肺炎克雷伯菌有很大的菌株親緣性[29]。對于克隆傳播的菌株，快速識別攜帶或感染CRE的病人并進行相應的隔離措施是主要的防控措施。

由于碳青霉烯酶基因多位于可接合的質粒上，因此對碳青霉烯的耐藥性也可通過質粒的轉移在不同菌株和不同菌種間傳遞。對于耐藥質粒傳播的防控，合理使用抗菌藥物，防止耐藥菌株在抗菌藥物壓力下的篩選是主要措施。

3 CRE感染的危險因素和臨床預后

與其他多重耐藥菌感染相似，以下患者屬于CRE感染的易感人群：疾病危重、入住重癥監護室（ICU）、長期使用抗菌藥物、插管、機械通氣等。

CRE感染患者臨床表現與敏感菌感染沒有差別。主要感染類型包括泌尿道感染、傷口感染、醫院獲得性肺炎、呼吸機相關肺炎、血流感染、導管相關感染等。

1項肝移植病人術后感染的研究發現175個肝移植病人有14個術后罹患CRKp感染，其中10人死亡，且有7人在感染CRKp后30天內死亡[30]。

另1項病例對照研究顯示CRKp感染的病死率為50%，高于碳青霉烯敏感的肺炎克雷伯菌（CSKp）的病死率（25.7%）。中心靜脈插管的長期使用是感染CRKp的獨立危險因素[31]。

1項回顧性病例對照研究[32]納入了214例CSKp菌血癥和103例CRKp菌血癥，顯示前期大環內酯類抗生素使用以及抗菌藥物暴露≥14天是獲得CRKp菌血癥的獨立危險因素。在病死率比較上，CRKp組明顯高于CSKp組。而多因素分析顯示與CRKp菌血癥死亡相關的獨立危險因素是嚴重的基礎疾病，而不是碳青霉烯類耐藥。

4 CRE的治療

CRE幾乎對所有β-內酰胺抗菌藥物耐藥，同時攜帶有其他耐藥機制，對氨基糖苷類、喹諾酮類等也耐藥，對多黏菌素和替加環素具有較高體外敏感性。

4.1 治療原則

①依據臨床微生物檢測結果，合理選擇抗菌藥物；②臨床微生物室應擴大抗菌藥物敏感性測定范圍，包括范圍更廣的非β-內酰胺抗菌藥物（如氨基糖苷類、氟喹諾酮類、替加環素、米諾環素、磷霉素、多黏菌素、呋喃妥因等），為臨床用藥提供參考；③去除感染危險因素，盡量減少對患者的侵襲性操作，及時撥出導管、膿腫引流等；④積極治療原發疾病；⑤根據臨床特征進行中醫辨證治療。

4.2 治療方案

輕、中度感染：敏感藥物單用即可，如氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磷霉素等，也可聯合用藥，如氨基糖苷類聯合環丙沙星或加酶抑制劑復合制劑（頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦）、環丙沙星聯合磷霉素或加酶抑制劑復合制劑等。無效患者可以選用替加環素、多黏菌素。

重度感染：根據藥物敏感性測定結果，選擇敏感或中介的抗菌藥物聯合用藥，如替加環素聯合多黏菌素或磷霉素或氨基糖苷類、加酶抑制劑復合制劑聯合氨基糖苷類或多黏菌素或氟喹諾酮類。應嚴密觀察患者治療反應，及時根據藥物敏感性測定結果以及臨床治療反應調整治療方案。

5 CRE的感染控制

5.1 加強CRE的監測

發現CRE后及時加以確認，并反饋相關科室，指導治療與感染控制，同時按規定報告；各醫療機構應定期回顧耐藥監測結果，如有CRE被遺漏，及時采取補救措施。

5.2 加強抗菌藥物合理使用管理

嚴格執行抗菌藥物合理使用的管理規定，將碳青霉烯類按照特殊使用類抗菌藥物進行管理。

5.3 加強醫院感染預防與控制

5.3.1 加強醫務人員感染控制教育、培訓，強化對CRE等多重耐藥菌感染的預防、控制的認識。

5.3.2 在進行各種侵襲性操作中，嚴格執行無菌操作。

5.3.3 嚴格執行《醫務人員手衛生規范》（WS/T313-2009）：醫療機構必須提供充足的手衛生設施。醫務人員在接觸病人前后、進行侵入性操作前、接觸病人使用的物品或處理其分泌物、排泄物后，必須洗手或用含醇類速干手消毒劑擦手。

5.3.4 加強對重點部門尤其是ICU物體表面的清潔、消毒。對醫務人員和病人頻繁接觸的物體表面，如生命監護儀、微量輸液泵、呼吸機等醫療器械的面板或旋鈕表面、計算機鍵盤和鼠標、電話機、病人床欄桿和床頭桌等，采用適宜的消毒劑，每天必須仔細擦拭、消毒，疑似或確認有CRE感染或帶菌者，所處病室需增加消毒次數。

5.3.5 隔離確診CRE感染或定植者，預防耐藥菌傳播。在標準預防的基礎上，采用接觸隔離的方法，將病人安置單獨房間，接觸患者時需要穿隔離衣、戴手套，相關醫療器械或物品如聽診器、血壓計等專用，不能專用的物品，需用后嚴格消毒。隔離期間需要定期檢測耐藥菌情況。

5.4 正確認識細菌耐藥與傳染病的區別

細菌耐藥與傳染病不同，傳染病是由各種致病菌導致的嚴重特殊感染，具有流行規律和流行特征，如特殊病原菌、易感人群、特定傳播途徑等，引起傳染病的細菌都屬于致病菌，如結核菌、傷寒沙門菌、志賀菌、百日咳桿菌等；細菌耐藥是細菌產生對抗菌藥物的抵抗能力，細菌獲得耐藥性一般不改變自身的致病能力，現階段耐藥菌感染主要在醫院內流行，對住院患者構成嚴重威脅；防控耐藥菌主要目的在于減少住院患者感染病死率、預防耐藥菌向社區擴散。

耐藥菌的防控有其自身特點，不應該像啟動傳染病應急反應一樣，針對單一病原體進行處理。傳染病的發病是單一病原，具有明確傳播途徑，采取隔離、消毒、疫苗接種等防控效果非常明顯。耐藥菌控制不能采用這種方式，細菌耐藥的發生是多因素造成的，與臨床不合理使用抗生素等有關。各種耐藥菌可在醫院內共存，而CRE只是其中的一種。如果只針對某一種耐藥菌采取措施則達不到控制目的，必須作為一個整體來管理。把CRE這種耐藥菌當成傳染病來防控，與科學的耐藥管理與防控方法是格格不入的。

耐藥的處理要從整體、全局出發，例如醫生的手部衛生、抗菌藥物的合理使用等方面著手，使耐藥得到整體控制。遇到特殊情況，對患者采取隔離等感染控制措施是必要的。

按照WHO推薦，細菌耐藥控制主要有以下幾個方面：政府重視，適當管理與立法；開展監測與實驗室能力建設；專業人員與民眾的教育；科學研究新型感染治療技術與藥物；藥品良好供應體系與基本藥物；臨床合理使用抗菌藥物。其中臨床合理使用抗菌藥物最為重要。

6 我國已經采取的耐藥控制措施

整體來講，我國政府按照國際推崇原則，已經開展了系統的耐藥控制策略，并不斷深入，包括對CRE的控制，現在所采取的應對耐藥的措施是正確、科學、合理的。衛生部在細菌耐藥控制方面采取了一系列積極措施，包括建立Mohnarin、衛生部抗菌藥物應用監測網和抗菌藥物專項治理活動，提倡合理用藥，頒布《抗菌藥物臨床應用管理辦法》，最終目的就是降低耐藥，這是全面減少細菌耐藥的正確方式，也是WHO所推薦的。

6.1 十余年來，我國衛生主管部門針對細菌耐藥采取的行動包括：2004年，頒布實施了《抗菌藥物臨床應用指導原則》；2005年，建立了Mohnarin和抗菌藥物臨床應用監測網；2009年衛生部制定了《多重耐藥菌醫院感染預防與控制技術指南（試行）》；2010年衛生部組織專家制定了《產NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染診療指南（試行版）》，已有了防控預案。

6.2 近年來，在衛生部的統一部署下，全國基層醫療機構廣泛開展了合理使用抗菌藥物的培訓，例如星火計劃、萌芽計劃等。

2012年，衛生部頒布制定了《抗菌藥物臨床應用管理辦法》，是抗菌藥物合理使用、耐藥控制的里程碑式事件。

6.3 2011年起開展的抗菌藥物專項整治活動取得了積極成效。

6.4 Mohnarin也采取了相應的行動。在監測方案中已經明確要求：出現特殊情況例如出現CRE時，“各參加單位首先需自行復核實驗結果，若確為此結果，立即通過E-mail或電話報告分中心，并由分中心決定是否送菌。如需送菌，請按菌種運送要求盡快找快遞公司將菌株送交中心，同時保留菌株直至收到分中心的反饋信息。各分中心確認后，一方面將確認情況反饋參加單位，另一方面，需上報衛生部合理用藥專家委員會，由耐藥監測網學術委員會討論后提出具體措施和意見。”

7 需要進一步開展的工作

7.1 建議開展細菌耐藥對整個社會經濟和醫療體系影響的評估。包括對人員、經濟、健康的影響等。可以在衛生部合理用藥專家委員會指導下，由Mohnarin成員單位參與進行評估，提出我國耐藥危機的科學評估報告，供政府決策。

7.2 在醫院感染控制中，對一些高度耐藥的菌株和一些重要的抗菌藥物，需加強對醫院的管理，包括抗菌藥物的使用、醫院感染的控制等。

7.3 建議國家投入專項資金，開展控制“超級耐藥菌”的科學技術研究，指導醫療機構快速診斷、正確治療、合理防控。同時，將這類細菌的基礎及臨床研究與新藥開發緊密結合起來。

7.4 建議國家加強耐藥監測的建設工作，使現有被動監測向更加主動、快速的監測發展。

7.5 進一步加強抗菌藥物合理使用的管理工作，使之成為可持續發展的醫療質量管理工作。

8 系統意見

8.1 細菌耐藥是全球面臨的公共衛生問題與挑戰，隨著經濟的發展、國際間交流的增加，我國應積極應對，在國際舞臺發揮應有的作用。

8.2 我國大腸埃希菌中CRE的發生率近4年間未明顯升高，為1%～2.4%，而肺炎克雷伯菌中CRE的發生率連年上升，從2009年的3.2%升至2012年的6.2%。大多數CRE集中在三級醫院，二級醫院較少。CRE發生率有地域差異。國家應該設專項耐藥菌監測資金、關注CRE等中國重要耐藥菌臨床流行趨勢。

8.3 我國CRE的耐藥機制主要為產碳青霉烯酶，包括KPC和IMP酶等。CRE的傳播方式主要有克隆傳播和質粒傳播。應該密切監測、防止大規模傳播。

8.4 CRE感染的病死率較高。CRE對臨床常用的抗菌藥物廣泛耐藥，治療選擇較少。應該投入資金針對重要耐藥菌的危險因素及治療方案進行研究、以降低耐藥菌發病率、改善患者預后。

8.5 耐藥菌感染與傳染病流行本質不同，具有自身的防控要求。耐藥的處理要從整體、全局出發，涉及抗菌藥物合理使用、病原菌檢測、耐藥菌監測、病人管理、醫院感染管理等各方面，整體配合才能使耐藥得到控制。

8.6 CRE是耐藥細菌的一類，需要統一納入到耐藥控制體系中，不能單一應對。

8.7 我國已經采取一系列符合國際要求并充分結合我國實際情況的耐藥控制措施。但目前政府投入仍然捉襟見肘，應加大資金投入，保證耐藥控制工作的持續性，為我國經濟建設保駕護航。

（楊啟文 執筆）

[1]Rahal JJ.The role of carbapenems in initial therapy for serious Gram-negative infections[J].Crit Care，2008，12（S4）：5.

[2]Yigit H，Queenan AM，Anderson GJ，et al.Novel carbapenem-hydrolyzing beta-lactamase，KPC-1，from a carbapenem-resistant strain of K lebsiella pneumoniae[J].Antimicrob Agents Chemother，2001，45（4）：1151-1161.

[3]Vatopoulos A.High rates of metallo-beta-lactamase-producing K lebsiella pneumoniae in Greece--a review of the current evidence[J].Euro Surveill，2008，13（4），pii：8023.

[4]Oteo J，Delgado-Iribarren A，Vega D，et al.Emergence of im ipenem resistance in clinical Escherichia coli during therapy[J].Int J Antim icrob Agents，2008，32（6）：534-537.

[5]Kaczmarek FM，Dib-Hajj F，Shang W，et al.High-level carbapenem resistance in a K lebsiella pneumoniae clinical isolate is due to the combination of bla（ACT-1）beta-lactamase production，porin OmpK35/36 insertional inactivation，and down-regulation of the phosphate transport porin phoe[J].Antim icrob Agents Chemother，2006，50（10）：3396-3406.

[6]Queenan AM，Bush K.Carbapenemases：the versatile beta-lactamases[J].Clin M icrobiol Rev，2007，20（3）：440-458.

[7]Yigit H，Anderson GJ，Biddle JW，et al.Carbapenem resistance in a clinical isolate of Enterobacter aerogenes is associated w ith decreased expression of OmpF and OmpC porin analogs[J].Antim icrob Agents Chemother，2002，46（12）：3817-3822.

[8]Villar HE，Danel F，Livermore DM.Permeability to carbapenems of Proteusm irabilismutants selected for resistance to im ipenem or other beta-lactams[J].JAntimicrob Chemother，1997，40（3）：365-370.

[9]Castanheira M，Mendes RE，Woosley LN，et al.Trends in carbapenemase-producing Escherichia coli and Klebsiella spp.from Europe and the Americas：report from the SENTRYantimicrobial surveillance programme（2007-09）[J].JAntim icrob Chemother，2011，66（6）：1409-1411.

[10]Gales AC，Castanheira M，Jones RN，et al.Antim icrobial resistance among Gram-negative bacilli isolated from Latin America：results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program（Latin America，2008-2010）[J].Diagn M icrobiol Infect Dis，2012，73（4）：354-360.

[11]Landman D，Babu E，Shah N，et al.Transm ission of carbapenem-resistant pathogens in New York City hospitals：progress and frustration[J].JAntim icrob Chemother，2012，67（6）：1427-1431.

[12]Souli M，Galani I，Giamarellou H.Emergence of extensively drug-resistantand pandrug-resistantGram-negative bacilli in Europe[J].Euro Surveill，2008，13（47），pii：19045.

[13]Wei ZQ，Du XX，Yu YS，et al.Plasm id-mediated KPC-2 in a K lebsiella pneumoniae isolate from China[J].Antim icrob A-gents Chemother，2007，51（2）：763-765.

[14]Zhang R，Zhou HW，Cai JC，et al.Plasmid-mediated carbapenem-hydrolysing beta-lactamase KPC-2 in carbapenem-resistant Serratiamarcescens isolates from Hangzhou，China[J].JAntim icrob Chemother，2007，59（3）：574-576.

[15]Cai JC，Zhou HW，Zhang R，et al.Emergence of Serratia marcescens，Klebsiella pneumoniae，and Escherichia coli Isolates possessing the plasm id-mediated carbapenem-hydrolyzing beta-lactamase KPC-2 in intensive care units of a Chinese hospital[J].Antimicrob Agents Chemother，2008，52（6）：2014-2018.

[16]Hu YY，Cai JC，Zhang R，et al.Emergence of Proteusm irabilis harboring blaKPC-2 and qnrD in a Chinese Hospital[J].Antim icrob Agents Chemother，2012，56（5）：2278-2282.

[17]Hu F，Chen S，Xu X，et al.Emergence of carbapenem-resistant clinical Enterobacteriaceae isolates from a teaching hospital in Shanghai，China[J].JMed M icrobiol，2012，61（Pt1）：132-136.

[18]Watanabe M，Iyobe S，Inoue M，etal.Transferable im ipenem resistance in Pseudomonas aeruginosa.Antim icrob[J].Agents Chemother，1991，35（1）：147-151.

[19]Hawkey PM，Xiong J，Ye H，et al.Occurrence of a new metallo-β-lactamase IMP-4 carried on a conjugative plasm id in Citrobacter youngae from the People’s Republic of China[J]. FEMSM icrobiol Lett，2001，194（1）：53-57.

[20] 駱俊，朱德妹，徐曉剛，等.泛耐藥弗勞地枸櫞酸桿菌產β內酰胺酶及同源性[J].中華傳染病雜志，2006，24（5）：291-295.

[21]Mendes RE，Bell JM，Turnidge JD，et al.Carbapenem-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in China and detection of a conjugative plasm id（blaKPC-2 plus qnrB4）and a blaIMP-4 gene[J].Antim icrob Agents Chemother，2008，52（2）：798-799.

[22]Hu L，Zhong Q，Tu J，et al.Emergence of blaNDM-1 among Klebsiella pneumoniae ST15 and novel ST1031 clinical isolates in China[J].Diagn M icrobiol Infect Dis，2013，pii：S0732-8893（13）00011-4.doi：10.1016/j.diagm icrobio.2013.01.006.

[23]DaiW，Sun S，Yang P，etal.Characterization of carbapenemases，extended spectrumβ-lactamases andmolecular epidem iology ofcarbapenem-non-susceptible Enterobacter cloacae in a Chinese hospital in Chongqing[J].InfectGenet Evol，2013（14）：1-7.

[24]Tsang KY，Luk S，Lo JY，et al.Hong Kong experiences the‘Ultimate superbug’：NDM-1 Enterobacteriaceae[J].Hong Kong Med J，2012，18（5）：439-441.

[25]Bratu S，Landman D，Haag R，et al.Rapid spread of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in New York City：a new threatto ourantibiotic armamentarium[J].Arch Intern Med，2005，165（12）：1430-1435.

[26]Bratu S，Landman D，Alam M，etal.Detection of KPC carbapenem-hydrolyzing enzymes in Enterobacter spp.From Brooklyn，New York.Antim icrob[J].Antim icrob Agents Chemother，2005，49（2）：776-778.

[27]Chen S，Hu F，Liu Y，et al.Detection and spread of carbapenem-resistant Citrobacter freundii in a teaching hospital in China [J].Am JInfect Control，2011，39（9）：e55-60.

[28]Zhang R，Wang XD，Cai JC，et al.Outbreak of K lebsiella pneumoniae carbapenemase 2-producing K.pneumoniae w ith high qnr prevalence in a Chinese hospital[J].JMed M icrobiol，2011，60（Pt7）：977-982.

[29]Qi Y，Wei Z，Ji S，et al.ST11，the dom inant clone of KPC-producing Klebsiellapneumoniae in China[J].JAntimicrob Chemother，2011，66（2）：307-312.

[30]Kalpoe JS，Sonnenberg E，Factor SH，et al.Mortality associated with carbapenem-resistant K lebsiellapneumoniae infections in liver transplant recipients[J].Liver Transpl，2012，18（4）：468-474.

[31]Correa L，Martino MD，Siqueira I，etal.A hospital-basedmatched case-control study to identify clinical outcome and risk factors associated w ith carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae infection[J].BMC InfectDis，2013（13）：80.

[32]Hussein K，Raz-Pasteur A，Finkelstein R，et al.Impact of carbapenem resistance on the outcome of patients'hospital-acquired bacteraem ia caused by K lebsiella pneumoniae[J].JHosp Infect，2013，83（4）:307-313.