氟喹諾酮類藥物的用藥頻度與細菌耐藥率變化的相關性

孟祥磊孫淑娟

（1淄博礦業集團有限責任公司中心醫院，山東淄博255120；2山東省千佛山醫院，山東濟南250014）

氟喹諾酮類是一類廣譜的合成抗菌藥物，臨床主要用來抗需氧革蘭陰性菌，同時對某些需氧革蘭陽性菌、結核分枝桿菌、厭氧菌及非典型病原體也具活性，從而成為繼β-內酰胺類之后的一類臨床抗感染主要用藥。但近年來細菌對其耐藥率迅速攀升，引起廣大學者的關注，許多學者呼吁保護這一類藥品，關于細菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥機制以及影響因素的研究不斷有新的發現。為進一步了解細菌對氟喹諾酮類耐藥性的影響因素，了解藥物的使用是否影響細菌的耐藥率，是否有規律可循，本研究調查了2004-2011年我院氟喹諾酮類藥物的用藥頻度（DDDs）變化及細菌對其耐藥率的變化，以期為揭示抗菌藥物使用與細菌耐藥性變化之間的關系提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

1.1.1 藥品耗量 數據來源于淄博礦業集團中心醫院“藥庫管理系統”中的“藥品匯總表”，2004-2011年各年度全院藥品出庫數量。

1.1.2 試驗用菌株 采集于2004-2011年我院住院及門診患者的送檢標本，包括血液、尿液、痰液、引流液、前列腺液、胸腹水、咽拭子、分泌物等。臨床分類菌剔除同一患者相同部位的重復菌株。

1.1.3 其他 抗菌藥物紙片，英國Oxiod公司產品；培養基：營養瓊脂、藥敏培養基（瓊脂平板培養基（M-H Agar）），英國Oxiod公司產品；自制脫纖維新鮮羊血平板。

1.2 研究內容

氟喹諾酮類抗菌藥物環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星與大腸埃希菌（E.coli）、肺炎克雷伯菌（K.pneumoniae）、銅綠假單胞菌（P.aeruginosa）耐藥率變化相關性。

1.3 研究方法

1.3.1 藥品消耗量 從我院“藥庫管理系統”中導出原始數據，根據研究內容設計相應的Excel表格，在原始數據基礎上進行整理統計。藥品的同一品種、同一劑型、不同規格、不同廠家其消耗量折算成“克”后求和成為該藥品的消耗量。藥品的同一品種、不同劑型分別計算其消耗量。

1.3.2 DDDs限定日劑量（DDD）是根據臨床應用情況人為制定的每日用藥劑量，本研究采用世界衛生組織（WHO）藥物治療學、解剖學、化學分類方法-限定日劑量索引（ATC/DDD Index）2011推薦的DDD，同時參考《新編藥物學》（第16版）及藥品說明書，確定藥品的DDD值，以藥品的總消耗量除以相應的DDD值得DDDs。同一藥品不同劑型分別計算DDDs后相加得該藥品DDDs。

1.3.3 樣本處理 對送檢標本進行致病菌分離，所有分離菌株均按美國臨床實驗室標準化委員會（NCCLS）（1999）標準進行操作及判讀，按法國生物梅里埃公司的半自動細菌鑒定系統及全自動細菌鑒定系統（API-ATB-VITEK）進行細菌鑒定。采用NCCLS推薦的Kirby-Bauer法（K-B紙片擴散法）進行藥敏試驗。按常規紙片擴散藥敏試驗的方法在M-H平板上涂布受試菌，在平板上分別貼上藥敏紙片，置35℃溫箱放置18～20 h后，量取抑菌圈直徑，記錄結果。

1.3.4 質量控制 每批試驗同時使用標準E.coli（ATCC 25922），標準K.pneumoniae（ATCC 700603），標準P.aeruginosa（ATCC 27853）測定相對應抗菌藥物紙片。

1.3.5 統計學分析 采用Pearson分析法，運用SPSS 11.5數據分析軟件對抗菌藥物的DDDs與細菌耐藥率進行相關性分析。根據相關程度的定義，相關系數r的絕對值大于0.8為強相關，小于0.3為弱相關；r為正值代表正相關，r為負值代表負相關。

2 結果

由于2009年后環丙沙星與氧氟沙星退出我院常規用藥目錄，氧氟沙星在2010年、2011年兩年的用藥量均為0，環丙沙星在2010年、2011年用量較低，DDDs/100分別為13.36、10.70，不具備進行統計學分析的意義，因此本研究只對2009年前的數據進行相關處理。

2.1 細菌耐藥率與氟喹諾酮類藥物DDDs的變化趨勢分析

2.1.1 E.coli耐藥率與環丙沙星、氧氟沙星DDDs變化的對比 見圖1。

2.1.2 P.aeruginosa耐藥率與環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星DDDs的變化對比 見圖2。

2.1.3 K.pneumoniae耐藥率與環丙沙星、氧氟沙星DDDs的變化對比 見圖3。

圖1 E.coli耐藥率與氟喹諾酮類藥物DDDs變化

圖2 P.aeruginosa耐藥率與氟喹諾酮類藥物DDDs變化

圖3 K.pneumoniae耐藥率與氟喹諾酮類藥物DDDs變化

2.2.細菌耐藥率與氟喹諾酮類藥物DDDs相關性分析

2.2.1 細菌耐藥率與相應藥物單品種DDDs的相關性檢驗 E.coli、P.aeruginosa、K.pneumoniae的耐藥率與相應藥物單品種DDDs的相關性檢驗分析結果見表1。

2.2.2 細菌耐藥率與氟喹諾酮類藥物總DDDs的相關性檢驗 E.coli、P.aeruginosa、K.pneumoniae的耐藥率對氟喹諾酮類藥物總DDDs的相關性檢驗分析見表2。

表1 細菌耐藥率與氟喹諾酮類抗菌藥物DDDs相關性檢驗

表2 細菌耐藥率與氟喹諾酮類藥物總DDDs相關性檢驗

3 討論

3.1 E.coli耐藥率與氟喹諾酮類藥物DDDs相關性

在本調查中，2004-2011年E.coli對環丙沙星、氧氟沙星的耐藥率逐漸上升，并沒有因為兩種喹諾酮類藥物DDDs的波動而發生變化。無論這兩種藥物的DDDs增加還是減小，E.coli對兩種藥物的耐藥率均以直線式穩定上升。統計學分析顯示，E.coli對環丙沙星的耐藥率與其DDDs呈負相關，綜合分析E.coli耐藥率與環丙沙星和氧氟沙星DDDs的關系，結果表明，也呈負相關。以往的研究中，也有氟喹諾酮類藥物DDDs與E. coli耐藥率呈現負相關的報道[1]；有研究[2]認為，此相關性復雜，可能與臨床使用的單次藥物劑量有較大關系。

3.2 K.pneumoniae耐藥率與氟喹諾酮類藥物DDDs相關性

K.pneumoniae對環丙沙星的耐藥率與環丙沙星DDDs總體上看像一對反向曲線：環丙沙星DDDs高時，K.pneumoniae對環丙沙星的耐藥率相對低；環丙沙星DDDs降低時，K.pneumoniae對環丙沙星的耐藥率升高。總體上，在環丙沙星DDDs降低后，2009年K.pneumoniae對環丙沙星的耐藥率才有較大幅度的下降，體現了K.pneumoniae耐藥隨DDDs變化的滯后性。2004-2009年，K.pneumoniae對氧氟沙星的耐藥率隨氧氟沙星DDDs的增加而升高，但當氧氟沙星DDDs下降時，K.pneumoniae對該藥物的耐藥性依然上升，直至氧氟沙星的DDDs連續下降的第4年，即2009年時，K.pneumoniae對氧氟沙星的耐藥率在大幅度上升后，開始有一個較大的下降。K.pneumoniae對氧氟沙星耐藥率隨DDDs變化的滯后性表現明顯。K.pneumoniae耐藥率與氟喹諾酮類藥物的總DDDs之間不具有統計學意義上的相關關系。K.pneumoniae對單品種的耐藥率與相應DDDs之間不具有統計學意義上的相關性，但對環丙沙星、氧氟沙星進行綜合分析的結果表明，兩者呈負相關，這與有的文獻研究結果不同[3]，但也有研究得出負相關的結論，認為與藥物的單次劑量有關[2]，從本調查的數據結果及曲線走勢來看，可能與細菌耐藥率下降的滯后性有關，并且其影響因素可能為同一類藥物而不是單個品種。

3.3 P.aeruginosa耐藥率與氟喹諾酮類藥物DDDs相關性

P.aeruginosa耐藥率的變化相比 E.coli更無規律可循，美國24家醫院的多中心研究顯示，氟喹諾酮類藥物的使用與P.aeruginosa的耐藥性有不同的相關性[4]，本調查顯示P.aeruginosa對環丙沙星的耐藥率在2004-2007年緩步上升，在此期間，環丙沙星的DDDs有較大的下降趨勢。2007-2009年，P.aeruginosa對環丙沙星的耐藥率迅速攀升至最高點，其后略微下降。P.aeruginosa對氧氟沙星的耐藥率變化波動相對較小，總體來看，2004-2006年間耐藥率緩慢上升，2006-2009年間耐藥率幾乎以同樣的速度下降并穩定，而氧氟沙星的DDDs在2005年達到高點后，迅速下降，且在最后兩年用藥量為零，雖然 P.aeruginosa對氧氟沙星的耐藥率有一定的下降，但仍維持在2004年的較高水平。總體上看，P.aeruginosa對左氧氟沙星的耐藥率與與左氧氟沙星DDDs的變化一致：左氧氟沙星的DDDs增加時，P.aeruginosa對左氧氟沙星的耐藥率升高；左氧氟沙星的DDDs減小時，P.aeruginosa對左氧氟沙星的耐藥率也隨之下降。P.aeruginosa對環丙沙星、氧氟沙星的耐藥率與喹諾酮類藥物的總DDDs之間也不具有統計學意義上的相關關系；對3種氟喹諾酮類藥物耐藥率與總DDDs的綜合分析表明，兩者間也不具有相關性。但P.aeruginosa對左氧氟沙星的耐藥率與氟喹諾酮類藥物的總DDDs之間呈強正相關性（r=0.958），兩者不相關成立（P=0.003）。這表明 P.aeruginosa對左氧氟沙星的耐藥率更多地受到氟喹諾酮類藥物總DDDs的影響。同時，P. aeruginosa對氧氟沙星與左氧氟沙星的綜合分析結果也顯示兩者具有強正相關性。P.aeruginosa的耐藥率與總氟喹諾酮類藥物DDDs關系密切。

綜上，3種臨床常見的致病菌E.coli、K.pneumoniae及P.aeruginosa對氟喹諾酮類藥物的耐藥率整體均呈上升趨勢，在DDDs明顯下降之后，出現滯后性的緩慢的下降趨勢。氟喹諾酮類藥物的DDDs與細菌耐藥率之間，存在一定的相關性，但并不是單純一對一關系，細菌對一種藥物耐藥率的變化，往往受同類藥物DDDs的影響，同一細菌對不同藥物的耐藥率，所受DDDs的影響程度不同，不同細菌對同一藥物的耐藥率，所受DDDs的影響程度也有較大差別。氟喹諾酮類藥物與細菌耐藥率之間的關系復雜，值得進一步研究探索，找出規律，篩選安全有效且更不易誘導細菌產生耐藥性的藥物，供臨床選擇和使用，緩解臨床抗感染藥物選擇的壓力。

[1]Drago L，Nicola L，Mattin R，et al.In vitro selection resistance in Escherichia coil and Klebsiella spp.at in vitro fluoroquinolone concentrations[J].BMCM icrobiol，2010，119（10）：1-7.

[2]曹加，宋瑋，徐勝，等.不同劑量左氧氟沙星使用頻度與細菌耐藥率相關性研究[J].藥物流行病學雜志，2010，19（11）：601-605.

[3] 胡麗慶，呂火祥，陳利勇.氟喹諾酮類抗菌藥用藥頻度與肺炎克雷伯菌耐藥的相關性[J].中國衛生檢驗雜志，2010，20（8）：2108-2109.

[4]MacDougall C，Harpe SE，Powell JP，et al.Pseudomonas aeruginosa，Staphylococcus aures，and fluoroquinolone use[J].Emerg Infect Dis，2005，11（8）：1197-1204.