銀杏葉提取物對輕度認知功能損害的影響

夏 迅 杭州市余杭區第五人民醫院 杭州 310000

輕度認知功能損害（mild congnitive impairment，MCI）是介于正常老年與阿爾茨海默病（alzheimer disease，AD）的過渡狀態，一般認為，臨床前AD即表現為MCI，其神經影像及神經病理存在異常，并存在記憶或其他認知領域的損害[1]。深入研究MCI，對預防或推遲AD的發生有重要意義。銀杏葉屬銀杏科植物，其含有的黃酮類成分和萜內酯的成分，具有抗氧化、抗自由基、改善腦部血液循環，增強記憶力等作用[2]。本研究采用銀杏葉提取物對MCI患者進行干預治療，以探討其對MCI患者認知功能的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2007年8月—2012年5月我院神經內科門診及住院檢查確診為MCI的老年患者245例，采用隨機數字表法分為治療組123例，男61例，女 62例，年齡 51～74 歲，平均（64.1±7.1）歲；病程10～38 個月，平均（12.8±7.3）個月；教育程度：初中以上92例，小學27例，文盲4例；伴發疾病：高血壓38例，糖尿病47例，冠心病19例。對照組122例，男62例，女 60例，年齡 52～76歲，平均（63.7±6.5）歲；病程8～37 個月，平均（12.3±7.6）個月；教育程度：初中以上95例，小學21例，文盲6例；伴發疾病：高血壓41例，糖尿病49例，冠心病17例。兩組性別、年齡、病程、教育程度、伴發病等比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 MCI診斷參照美國精神病學協會（American Psychiatric Association，APA）出版的《精神疾病診斷與統計手冊》第4版有關MCI的診斷標準。患者均行神經心理檢查：簡易精神狀態量表（MMSE）得分均≥24分，日常生活活動量表（ADL）得分均≤26分。

1.3 排除標準 ①伴有對腦功能或認知功能產生影響的神經系統疾病、嚴重的內科疾病者；②有頭部外傷史者；③抑郁、焦慮、精神分裂癥等精神病史患者；④聽力、視力嚴重障礙等；⑤服用影響認知功能的藥物者。

2 方法

2.1 治療方法 兩組均予基礎治療，藥物治療包括口服美多巴（左旋多巴制劑）、尼莫地平，其他包括一般健康教育、適度運動、肢體運動、營養支持等，降壓（血壓控制目標＜140/90mmHg，并盡量將血壓降至＜130/85mmHg）、降糖（血糖控制在空腹血糖≤7.0mmol/L，餐后2h血糖≤10mmol/L），及抗血小板治療（阿司匹林或氯吡格雷）。治療組在此基礎上予銀杏葉提取物（商品名：達納康，每片40mg），1次40mg，1天3次，口服，連續服用1年。對照組不予改善智能藥物。

2.2 觀察指標 患者均于治療前、治療6個月及1年后進行認知功能檢測。包括簡易精神狀態檢查（mini-mental state examination，MMSE）積分、畫鐘試驗（clock drawing task，CDT）。治療前后檢測紅細胞乙酰膽堿（RBC-Ach）及紅細胞乙酰膽堿酯酶（RBCAchE）活性（分別采用堿性羥胺比色法及羥胺三氯化鐵比色法，試劑由北京北方生物技術研究所提供）。

2.3 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件，進行方差分析、卡方檢驗、t檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組治療前后認知功能比較 治療前兩組MMSE、CDT積分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療6個月后及1年，治療組MMSE及CDT積分均顯著高于同期對照組（P均＜0.01）。治療組治療6個月后及1年MMSE及CDT積分均顯著高于治療前，差異有統計學意義（P均＜0.01）。對照組治療后6個月及1年MMSE、CDT積分與治療前比較差異無統計學意義（P 均＞0.05）。見表 1。

表1 兩組各時間點MMSE、CDT積分比較（x±s） 分

3.2 兩組RBC-Ach含量及RBC-AchE活性比較治療前兩組RBC-Ach含量及RBC-AchE活性比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療1年后治療組RBCAch含量明顯提高，RBC-AchE活性降低，與治療前比較差異有統計學意義（P均＜0.01）；對照組治療后兩項指標無明顯變化，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.01），見表 2。

表2 兩組紅細胞Ach含量、AchE活性比較（x±s）

3.3 兩組AD發病比較 1年后治療組AD發病4例（3.25%），對照組AD發病13例（10.65%），治療組AD發病率顯著低于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.199，P＜0.01）。

3.4 不良反應及安全性 兩組均未發現嚴重不良反應；治療前后血、尿常規及生化指標未見明顯異常。

4 討 論

MCI患者日常生活能力并無顯著下降，多表現為記憶或認知的輕度功能障礙，其臨床表現并不足以診斷為癡呆，但隨著病情的加重，可逐漸發展為AD，也可發生其他類型癡呆如血管性癡呆、路易小體癡呆等。研究證實，每年5%～15%MCI患者發展成為癡呆，遠高于同齡正常老年人1%～2%的發生率[3]。MCI患者與早期AD相似，即主要表現為記憶、語言、視覺空間和執行能力等方面的損害。75%的MCI患者在影像學上可發現不同程度的海馬萎縮，海馬萎縮的程度越大則發展成為AD可能性越高。分子遺傳學研究也發現，MCI與AD均與ApoE基因有關。AD發生機制與MCI密切相關，MCI是AD最適宜的預防階段[4]。

MCI早期最突出的神經心理學表現為言語性情節記憶障礙。研究發現，第一年MCI患者即表現出言語性情節記憶的快速衰減，隨后第二年其言語性情節記憶將進一步衰退，其非言語性情節記憶也將逐漸出現明顯幅度的衰退。因此言語性情節記憶功能障礙對AD的早期診斷有重要意義，其嚴重程度也是預測MCI發展為AD的有效指標。隨著MCI病情發展，其視覺性情節記憶也逐漸出現障礙，并漸累及語義記憶如詞語流暢性和命名及其他認知領域[5]。本研究中，我們運用了不同的神經心理測驗方法來檢查不同領域的認知功能：包括MMSE積分、畫鐘試驗（clock drawing task，CDT）等。MMSE 是國際上公認的認知缺失篩查工具之一，但其單獨使用對MCI特異性較高，但敏感性偏低，也易受文化程度影響。CDT檢查對MCI患者的認知功能可做比較全面評估，包括空間能力、計劃性、視覺記憶和圖像的重建能力、動作的計劃性及執行功能、數字知識、抽象思維等；CDT的完成，需多個方面的認知功能共同參與[6]。

中醫認為，人的情志跟心、腦、腎關系密切，心腎虧虛、腦髓不足是導致癡呆關鍵原因。中醫將MCI歸于“神病、健忘癥”范疇，病因以“虛、瘀、痰”為主，痰濁滯于腦、清竅蒙蔽、神明失聰，腦脈不通。銀杏葉Ginkogo biliba L是銀杏科植物銀杏秋季葉尚綠時采收干燥而成，性甘,味苦、澀、平，歸心、肺經，有活血化瘀、止痛、平喘、斂肺之功效，主治冠心病、心絞痛、高脂血癥等，對心腦血管疾病有良效。銀杏葉是傳統中藥，但現代藥物學研究證明，銀杏葉提取物中主要成分黃酮類及銀杏內酯類、萜類、生物堿等化合物，具有很強的藥理活性[7]。萬衛昌等[8]使用銀杏葉片口服干預糖尿病患者時發現，銀杏葉能有效降低糖尿病患者的纖維蛋白原水平，縮小頸動脈斑塊。其藥理活性包括抗氧化及自由基活性，改善腦部微循環，降低血液黏度，增加腦供血，對神經退行性疾病有明顯改善作用[9-11]。程李健等[12]對老年髖關節置換術術前給予銀杏葉口服治療發現，其術后認知功能障礙發生率顯著降低，術后1天、3天、7天時的MMSE評分較對照組顯著升高。孟春陽等[13]發現，銀杏葉對大鼠脊髓缺血再灌注損傷有明顯的保護作用。

我們采用銀杏葉提取物干預治療MC，發現治療6個月及1年后，MMSE及CDT積分均有顯著升高（P均＜0.01），表明銀杏葉提取物能夠比較全面地改善MCI患者的認知功能。大腦學習記憶的主要通路為中樞膽堿能通路，Ach作為該通路重要神經遞質，由AchE分解，進而通過Ach受體發揮重要生物學效益。AD、血管性癡呆等患者AchE活性均顯著下降[14]。謝超敏等[15]研究發現，中藥銀杏葉片可改善老年癡呆癥小鼠學習記憶能力，其效果與與西藥吡拉西坦片（腦復康）相似，實驗結果顯示銀杏葉提高了老年癡呆癥小鼠腦組織中的超氧歧化酶活性，有效降低過氧化脂質的含量，促進乙酰膽堿的釋放，增加腦內膽堿受體的密度。本組結果顯示，銀杏葉提取物治療MCI患者1年，與對照組相比，其紅細胞Ach水平顯著升高，紅細胞AchE活性明顯下降，提示銀杏葉可抑制紅細胞膜AchE活性，提高腦內Ach的含量及活性，進而顯著改善中樞膽堿能系統功能，可能是銀杏葉提取物改善MCI患者認知功能的重要途徑之一。

［1］ Albert MS，DeKosky ST，Dickson D，et al.The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease:recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease［J］.Alzheimers Dement，2011，7（3）：270-279.

［2］Lautenschlager NT，Ihl R，Müller WE.Ginkgo biloba extract EGb 761 in the context of current developments in the diagnosis and treatment of age-related cognitive decline and Alzheimer's disease:a research perspective［J］.Int Psycho-geriatr，2012，24（1）：46-50.

［3］Mattsson N，Zetterberg H，Hansson O，et al.CSF biomarkers and incipient Alzheimer disease in patients with mild cognitive impairment［J］.JAMA，2009，22，302 （4）：385-393.

［4］ Jack CR Jr，Lowe VJ，Weigand SD，et al.Serial PIB and MRI in normal,mild cognitive impairment and Alzheimer's disease：implications for sequence of pathological events in Alzheimer's disease［J］.Brain，2009，132（Pt 5）：1355-1365.

［5］Scheff SW，Price DA，Schmitt FA，et al.Synaptic loss in the inferior temporal gyrus in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease［J］.J Alzheimers Dis，2011，24（3）：547-557.

［6］ Umidi S，Trimarchi PD，Corsi M，et al.Clock drawing test（CDT） in the screening of mild cognitive impairment（MCI）［J］.Arch Gerontol Geriatr，2009，49（1）：227-229.

［7］ Pinto Mda S，Kwon YI，Apostolidis E，et al.Potential of Ginkgo biloba L. leaves in the management of hyperglycemia and hypertension using in vitro models［J］.Bioresour Technol，2009，100（24）：6599-6609.

［8］萬衛昌，王志敏，王攀.銀杏葉提取物對糖尿病患者頸動脈斑塊以及纖維蛋白原的影響［J］.浙江中西醫結合雜志，2010，20（11）：674-675.

［9］Roland PD，Nergrd CS.Ginkgo biloba—effect，adverse events and drug interaction［J］.Tidsskr Nor Laegeforen，2012，132（8）：956-959.

［10］ Haense C，Kalbe E，Herholz K,et al.Cholinergic system function and cognition in mild cognitive impairment［J］.Neurobiol Aging，2012，33（5）：867-877.

［11］Howland RH.Drug therapies for cognitive impairment and dementia［J］.JPsychosoc Nurs Ment Health Serv，2010，48（4）：11-14.

［12］程李健，嚴敏.銀杏葉預先給藥對髖關節置換術老年患者術后認知功能的影響［J］. 中華麻醉學，2011，31（7）：886-887.

［13］孟春陽，尹飛，郭麗，等.銀杏葉對大鼠脊髓缺血再灌注損傷保護作用的實驗研究［J］.中國實驗診斷學，2010，14（6）：812-814.

［14］Rogers SL，Farlow MR，Doody RS，et al.A 24-week，double-blind，placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease［J］.Neurology，1998，50（1）：136-145.

［15］謝超敏，鄭桂蘭，鐘志勇，等.中藥銀杏葉對老年癡呆癥小鼠學習記憶能力的影響［J］.中國比較醫學雜志，2010，20（9）：26-29.