治療性單克隆抗體類制品質量控制標準的思考

張峰 綜述 孟淑芳 審校

（中國食品藥品檢定研究院單克隆抗體產品室，北京100050）

治療性單克隆抗體類制品質量控制標準的思考

張峰 綜述 孟淑芳 審校

（中國食品藥品檢定研究院單克隆抗體產品室，北京100050）

治療性單克隆抗體制品在腫瘤、自身免疫、器官移植和感染性疾病的治療中均取得了顯著療效，其品種和市場份額逐年顯著提高。隨著新的治療性單克隆抗體制品的研發和上市，不同產品的質量控制研究，特別是新技術在質量控制中的應用被提到新的高度。由于治療性單克隆抗體制品結構和生產的復雜性，使得質量控制的復雜程度也相應提高。本文結合治療性單克隆抗體質量控制的工作經驗和國際上的最新進展，對治療性單克隆抗體質量控制項目設定、標準和方法進展進行論述。

治療性單克隆抗體；質量控制；方法；標準

1982年，重組人胰島素作為人類歷史上的第一種生物治療藥物被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準進入市場，從此，重組生物制品開始逐步增多并在生物制品市場中占據越來越大的市場份額,特別是近年來單克隆抗體（以下簡稱單抗）類藥物的發展，更受到業界的關注，越來越多的企業投入到單抗的開發和生產中來。同時，隨著一大批療效明確的單抗藥物專利即將到期，如：赫塞汀（曲妥珠單抗）、美羅華（利妥昔單抗）、愛必妥（西妥昔單抗）和類克（英利西單抗）等，許多醫藥企業通過生物仿制藥的方式加入到單抗制品的開發和生產中。隨之而來的問題是，由于缺乏對單抗結構與其安全性和有效性間關系的深入了解，新加入企業和生物仿制藥企業在單抗制品的質量控制方面往往通過模仿其他單抗質量控制項目和方法的方式解決質量控制問題，這種方式在確保實現質量控制目標方面存在一定的局限性。同時，一大批新技術的出現和應用，極大地促進了單抗質量控制技術項目和方法的發展。現結合工作經驗和對單抗質量控制的理解對單抗質量控制項目和方法的研究現狀進行討論。

1 抗體結構簡介

抗體為通過鏈間二硫鍵連接的2條重鏈和2條輕鏈構成的“Y”形結構，重鏈和輕鏈通過鏈內二硫鍵形成多個結構域，其中重鏈和輕鏈N端的第1個結構域氨基酸序列多變，被稱為可變區（VH和VL），二者為抗體同抗原結合的結構基礎。另外，重鏈和輕鏈分別有3個和1個結構域的氨基酸序列相對保守，被稱為恒定區（CH和 CL），重鏈的第2個恒定區（CH2）中存在1個N糖基化位點，該位點的糖基化對其發揮抗體依賴細胞介導的細胞毒效應具有重要作用[1-2]，同時該糖基化位點上連接的寡糖鏈的唾液酸化程度對于抗體穩定性也存在重要影響[3]。重鏈第3個恒定區（CH3）介導抗體同Fc受體和補體的結合，從而在抗體效應的發揮和清除中發揮重要作用。不同的抗體由于其種類和亞類不同而在重鏈恒定區數目、附屬結構和一些細微結構中存在一定差異。

治療性單抗一般為人鼠嵌合、人源化或人源單抗，多為IgG1亞類，可根據其治療目的和作用機制選擇其他亞類，如IgG2a，并可在抗體基本結構的基礎上對抗體結構進行改造，如：為了消除抗體依賴的細胞介導的細胞毒效應而在大腸桿菌中表達或突變CH2糖基化位點；為了消除補體激活效應而采用單臂結構或F（ab）2結構；為了提高對低抗原表達量細胞的殺傷效應而在單抗上偶聯細胞毒性藥物等[4]。由于抗體對應不同的抗原特異性、其結構的復雜性、作用機制的多樣性以及生產工藝的復雜性都會影響抗體的質量，因此需采用多種質量控制項目和方法對單抗的質量進行評價。單抗的質量控制項目和方法選擇是在對抗體結構與其安全性和有效性之間關系不斷深入了解的基礎上逐步發展的，同時，對方法的運用和對結果的解釋也是在對分析方法的不斷發展和深入理解的基礎上而不斷深入和變更的一個動態過程。

2 單抗制品的質量控制項目及要求

單抗制品同其他生物制品的要求一致，質量控制是貫穿終產品生產的全過程控制，從生產用起始材料或原材料的質量控制至終產品的質量控制，根據生產工藝的不同階段設置不同的質量控制項目要求，本文主要討論單抗原液至終產品的質量標準及相關要求。

總體上看，單抗的質量控制項目（見表 1）主要包括一般項目、理化檢測、含量、鑒別、純度、活性、安全性等幾個方面[5]，其中安全性方面檢測包括：DNA殘留、宿主細胞蛋白殘留、生產過程相關外源因子和異常毒性檢測。作為對純化工藝去除外源因子能力的驗證，宿主細胞DNA、宿主細胞蛋白殘留和生產過程相關外源因子的檢測主要在注冊階段的原液樣品中進行，考慮到最適樣本的問題，這些項目在成品檢測中可以不檢測。在產品質量標準設定和檢測方法選擇的過程中，應根據制品的具體情況選擇合適的檢測方法，并根據工藝的穩定性、產品的安全性和有效性以及方法本身的變異情況設定合適的質量標準。由于對結構與功能間關系認識的不斷深入和檢測技術的不斷發展，產品的檢定方法和質量標準是一個不斷發展提高的過程，下面就當前單抗制品的檢測方法和質量標準進行說明和論述。

3 單抗質量方法研究現狀及其標準制定的注意事項

從表1可以看出，對于一個質量控制項目可能會采用不同的方法，從不同的側面反映單抗的質量，特別是近年來一些新技術應用于單抗的質量控制，對單抗制品的質量控制提供了更高的保障。但同時也需考慮到，對于單抗，表1中所列出的項目只是一個較為普遍的原則，但并不是所有的檢測方法都適用于每一種單抗制品，表中所規定的標準也并非適用于所有的制品，針對于某一個特定單抗來說，都會有一些特殊的因素需要考慮，下面就不同檢測方法在單抗質量控制中的作用及其標準制定時需要考慮的問題作簡單分析。

在一般檢測項目中的可見異物檢查中，要求應無肉眼可見異物，但在一些特殊單抗制品中，由于其某些特征，如分子表面有大量疏水基團或有游

離的半胱氨酸等，使其可能會形成肉眼可見的蛋白顆粒，這些制品使用時多采用在線濾器過濾的方式除去蛋白顆粒，在充分闡明顆粒性質和有具體臨床研究資料的情況下，這類制品的可見異物項目檢查中可以容許有肉眼可見的顆粒樣物質。

表1 單抗質量控制項目及要求

含量測定中，除使用理化的分光光度法或Lowry法和二辛可酸 (bicinchoninic acid，BCA)法等外，還可使用免疫學的酶聯免疫吸附（Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA）法檢測。ELISA法中如果使用特異性抗原作結合單抗的物質時，也可同時評價單抗的結合活性。同時通過比較免疫學方法和理化方法測定的蛋白含量，還可以獲得總蛋白中具有特異性結合活性的蛋白所占比例的相關信息，但是ELISA法測定單抗制品中單抗含量的過程中，需對標準品的含量和活性精確標定，否則將使測定結果產生較大的誤差。

純度檢測需結合高效液相色譜（HPLC）法和電泳法。HPLC法中，分子尺寸排阻高效液相色譜法（Size Exclusive Chromatography-HPLC，SECHPLC）側重于檢測單抗的單體、二聚體和多聚體含量百分比[8]。離子交換色譜法（Ion Exchange Chromatography，IEC）雖然主要用于根據電荷異質性對樣品進行鑒別檢測，但在某些單抗制品中，不同電荷異構體的活性具有一定差異時，需引入離子交換高效液相色譜法（IEC-HPLC）進行純度檢測，并對結果中不同電荷異構體的含量百分比予以限定[9-10]，以確保具有特定活性的電荷異構體所占比例達到要求。電泳方法中包括：十二烷基硫酸鈉-毛細管電泳（Capillary Electrophoresis-Sodium Dodecyl Sulphate，CE-SDS）和十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳（Sodium Dodecyl Sulfate Polyacrylamide Gel Electropheresis，SDS-PAGE），主要用于檢測單抗碎片和純化過程中未去除的雜質蛋白，二者通常選擇其中的一種即可。SDS-PAGE方法中，為確保靈敏度，可在使用靈敏度和分辨率更高的梯度膠的同時，在電泳中設置染色對照。由于CE-SDS檢測不需要對結果進行二次處理，所以其結果較SDS-PAGE更加精確穩定客觀，但受制于上樣量的限制，其對雜質蛋白的檢測效率不高，在某些對純度要求較高的單抗制品中（如眼用溶液），可采用APTS（8-Aminopyren-1,3,6-trisulphonic Acid）熒光標記后使用激光誘導熒光檢測器的方法提高對雜質蛋白的檢出效率[11-12]。

鑒別檢測中等電聚焦電泳（Isoelectroric Electrophoresis Focusing，IEF）、IEC-HPLC和肽圖方法均為較常用的鑒別方法，其中胰酶肽圖主要用于檢測產品中發生的脫氨基、甲硫氨酸氧化、C-末端封閉和錯誤二硫鍵等結構改變[10，13-14]；IECHPLC方法主要用于檢測樣品中不同電荷異構體的比例。IEF法中，常規的水平等電聚焦電泳方法雖然較為常用，但是其結果受電泳條件和電泳膠的影響較大，雖然使用預制膠可以在一定程度上降低變異性，但其穩定性仍然較毛細管等電聚焦電泳（Capillary Iso-Electric Focusing，CIEF）差，特別是在融合蛋白等高度糖基化的重組制品的檢測中表現更為明顯[15]。ICEF在可獲得較穩定結果的同時，還可對不同電荷異構體的含量進行分析，其方法包括兩種，一種是傳統的將樣品在兩性電解質中聚焦后，采用化學或物理學方法，使各聚焦條帶順序通過檢測窗口并進行檢測的方法；另一種是在聚焦后，使用移動檢測器對毛細管聚焦區域進行掃描并檢測的方法，后者的結果穩定性明顯高于前者[16]。另外，毛細管區帶電泳（Capillary Zone Electrophoresis，CZE）近年來也被用于單抗鑒別的方法，該方法通過蛋白分子的電荷異質性進行分離，通過對比樣品同參比品遷移時間的差異對樣品進行鑒別。標準制定中規定遷移時間差異值應位于一個確定的范圍內，該差異范圍同使用的電泳方法的變異性相關，一般規定為應小于0.1 min，且樣品同標準品混合后的電泳圖譜中應只有1個主峰。使用ELISA和蛋白印跡 （Western-Blot）法進行鑒別時，只有使用產品特異性的抗原/抗體時才具有鑒別作用，目前一般使用通用抗體，如：抗Fc抗體和抗IgG輕鏈抗體對樣品進行鑒別，這種鑒別方法的結果更有利于對產品相關雜質進行檢測，而在對產品進行特異性鑒別方面的意義并不顯著。

單抗制品的活性檢測包括結合活性和生物學活性兩個方面，目前對于兩種活性評價方法的區分在于單抗結合靶抗原后是否引起生物學效應并對該生物學效應檢測，質量控制中一般以同時包括兩個方面的測定為宜。結合活性的評價方法主要包括：ELISA法、流式細胞術法和表面等離子共振法；生物學活性的評價方法主要為細胞學方法，檢測單抗結合靶抗原后在靶細胞中引起的生物效應，如：補體依賴的細胞毒效應、抗體依賴的細胞毒效應、靶細胞的增殖、增殖抑制、細胞裂解以及效應細胞因子的產生等。如果生物學活性方法中設計了同配體競爭結合靶抗原的考察因素或單抗同靶抗原結合并發揮治療作用的過程中沒有或有很小競爭性因素時，則質量控制中可只評價單抗的生物學活性（如利妥昔單抗）。如單抗的治療機制中包括了同高親和力或高濃度的配體競爭結合靶抗原，而生物學活性方法中沒有設計檢測該競爭因素對單抗發揮活性的影響時，必需評價單抗的結合活性，如抗CTLA-4單抗：由于CTLA-4同B7的親和力很高[17]，因此在生物學活性評價方法中沒有設定親和力考察因素的情況下，需使用3種方法評價單抗的結合活性：間接ELISA法比較樣品-參比品親和力、競爭ELISA法評價其阻斷CTLA-4結合B7的能力、Biacore法測定親和系數。

對外源因子的檢測中，目前存在較多爭議和疑問的方面主要是DNA殘留方面。目前有3種用于檢測宿主細胞DNA殘留量的檢測方法：斑點雜交法、實時聚合酶鏈反應（Realtime-PCR）和閾值（Threshold）法。其中斑點雜交法對儀器和設備的需求最低，但是該方法操作復雜、結果重復性和可比性低且結果的判定存在一定的主觀性。目前市場上已經有 Realtime-PCR檢測各種宿主細胞DNA殘留量的商業化試劑盒，檢出限可達fg級水平，其應用逐步廣泛，但聚合酶鏈反應（PCR）法存在易污染的缺點。Threshold法操作簡便，可檢測到pg級的殘留DNA，但其靈敏度較上述兩種方法低，且其檢測試劑和設備昂貴，使其應用受到限制。目前來說，最常用的方法為斑點雜交方法，但隨著Realtime-PCR法的推廣和應用，可取代斑點雜交方法。

4 單抗質量控制中的標準品和檢驗需求

標準品是單抗質量控制中的重要參考依據，尤其在鑒別項目、結構分析和活性項目的檢定中是確定樣品的結構和活性的參照物，而結構和活性又是確保樣品安全性和有效性最重要的2個質量控制參數，也就是說，標準品的結構和活性在很大程度上代表了產品的安全性和有效性。初期的標準品應使用小量試制階段生產的產品制備，在臨床前安全性和有效性研究中對其進行評價，并將其活性參數和結構特征同其安全性和有效性進行初步聯系。最終的標準品應采用中間試制階段生產的臨床試驗用批次的樣品制備，在隨后的臨床試驗中對其安全性和有效性進行評價，同時應用可能的方法盡量闡明其活性參數和結構特征，包括各級結構、電荷異質性、肽圖圖譜、翻譯后修飾等。同時，標準品制備后，應對標準品的穩定性進行評價，并在現有穩定性數據的基礎上，對標準品進行定期再標定，如在規定時間間隔內對標準品中的純度進行評價，包括：二聚體、多聚體和碎裂片段等的形成；對標準品的結構改變進行評價，包括二硫鍵斷裂、氧化和末端賴氨酸環化等；對標準品的活性變化進行評價，對其活性使用規定方法進行再標定。如需制備新批次的標準品，應在之前批次標準品的活性和結構研究結果的基礎上，對新批次標準品的活性參數和結構特征進行詳細檢測，在最大程度上確保新制備批次的標準品同之前批次的標準品具有可比性。

單抗制品的檢驗需求主要存在于新品種注冊和生產工藝的變更可能會使單抗的安全性和有效性產生改變的情況下，即生產工藝的變更可能對產品的序列、結構、內在均一性和各種結構所占的比例等產生影響，最終對產品的治療效果和安全性產生影響。

5 未來可能引進的單抗質量控制項目和檢測方法

隨著對單抗結構-功能關系的深入了解和臨床經驗的積累，一些新的質量控制項目被引入單抗的質量標準中。如前所述，糖基化修飾不僅在單抗發揮功能中起著重要的作用，還對單抗的穩定性和免疫原性產生重要的影響[3，18]。但由于受制于缺乏簡便有效的方法和對糖鏈結構-功能關系的深刻認識，將糖基化項目的檢測作為質量控制項目的案例主要局限于部分在研究中明確糖基化對其功能具有明顯影響的制品中，檢測項目也主要在于唾液酸含量、糖基化程度和糖鏈構成等方面，相應的標準設定局限于對量的限定上。免疫原性的評價理論上應該也是一個重要的質量控制項目。現在的治療性單抗雖然進行了人源化改造甚至為完全的人源抗體，但根據網絡學說[19]，仍具有免疫原性，即仍可在人體內引起相應的抗體產生，這就引起了兩個問題，即：誘導產生中和性抗體的速度會不會對單抗的療效產生明顯的影響，誘導產生的抗體會不會同人體組織產生交叉反應并形成病理性自身免疫性損傷？目前該項目的研究較少，而且對單抗免疫原性的評價主要在安全性評價階段進行，在常規質量控制中不適用。

在新的檢驗方法中，毛細管電泳方法是近年被引入單抗質量控制中的方法，而質譜[20-21]、核磁共振[22]、分析型超速離心[23-24]和圓二色譜[25]等技術也在單抗質量控制中開始展露頭腳。毛細管電泳方法可以替代多種傳統方式的電泳方法，如CE-SDS可替代傳統的SDS-PAGE；CIEF可替代傳統的水平等電聚焦電泳；而CZE可通過檢測單抗的電荷異質性對單抗進行精確鑒別，同時毛細管電泳方法還可用于N-連接寡糖和單糖的分析和檢測[26]，這些檢測方法均有商業化的試劑盒和標準操作規程供參考，結果穩定性好且易于驗證和標準化；質譜檢測對結構的解析具有高度的精確性，可有效地對單抗一級結構和翻譯后修飾結構進行解析。特別是在肽圖檢測中，傳統的紫外檢測方法無法闡明每個特征峰的特征，對于多個肽段形成的單一峰也無法闡明其中組分，同時也無法對特征峰的變異和新峰的性質及可能的形成原因進行解釋，而質譜檢測可為上述問題的解釋和解決提供重要的參考信息；雖然SEC-HPLC可檢測單抗中的二聚體和多聚體，但研究人員使用已經形成大量肉眼可見顆粒的單抗樣品進行SEC-HPLC檢測的結果中仍為單一峰，說明該方法對超高分子量的巨大多聚體檢測能力有限，而分析型超速離心克服了色譜方法的上述缺點，對多聚體的檢測效率得到很大程度的提高。核磁共振方法在克服了對大分子樣品檢測的限制后，可用于確定單抗的三維結構，并對分子結構進行精確比較。圓二色譜方法則可對單抗的二級結構和二硫鍵等進行有效檢測。但是受儀器昂貴、操作復雜、結果分析難度高等因素的限制，質譜、核磁共振和圓二色譜方法目前僅局限于研究階段，而在常規批次的檢定中不適用。

通過上述論述，當前單抗質量控制的重點在于為通過可比性檢測，確保單抗制品的安全性和有效性，檢測的范圍和方法將隨著對單抗的結構同功能間關系的不斷深入理解而不斷加深。同時，新的檢測技術在單抗質量控制研究中的應用，也對進一步提高單抗的質量起到了重要作用。

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The Quality Control of Therapeutic Monoclonal Antibody Products

Zhang Feng/writing，Meng Shufang/proofreading（Division of Monoclonal Antibody Products of the National Institutes for Food and Drug Control，Beijing 100050，China）

The curative effects of therapeutic monoclonal antibody products have been proved for the treatment of cancer，autoimmune diseases，transplantation and infectious diseases.The varieties and market share of therapeutic monoclonal antibody products have risen considerably year after year.Along with the development and marketing of new therapeutic monoclonal antibodies，more importance has been attached to the quality control of these products so as to ensure their quality.Because of the complexity of therapeutic monoclonal antibody products both in their structure and manufacturing，the quality controls of the products become more difficult.This article briefly reviewed the principle of standard establishment and methods for the quality control of therapeutic monoclonal antibody products based on the latest progress in the world and our working experience in the quality control of the products.

Therapeutic Monoclonal Antibody；Quality Control；Method；Specification

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.01.006

2012-09-28）

“重大新藥創制”科技重大專項（2009ZX09307-001）；國家高技術研究發展計劃（863計劃）（2007AA021601，2007AA021204）

張峰，男，碩士，副主任技師。研究方向：治療性單克隆抗體的質量控制。E-mail：zhf5122@sina.com