生物藥劑學分類系統在難溶性藥物處方設計中的應用

葉雯，王永祿，李學明 （南京工業大學藥學院，江蘇 南京211816）

組合化學和高通量篩選在藥物發現中的廣泛應用導致難溶性候選藥物的數量迅速增加，近年來約70%的新候選藥物顯示出水溶性差的特點［1］，另外約有40%正在銷售的速釋（IR）口服藥物為難溶性藥物（＜100μg·mL－1）［2］。

提高難溶性候選藥物的溶解度是藥物研發過程中亟待解決的關鍵性問題。藥物的水溶性是影響其溶出速率的關鍵性因素。溶解度低會導致藥物溶出速率下降，進而影響到藥物的吸收，造成其口服生物利用度下降，水中溶解度低于100μg·mL－1的難溶性化合物的溶出速率是影響其胃腸道吸收的限速因素。因此，為提高藥物的生物利用度，常需增加藥物劑量，直至血藥濃度達到有效治療濃度，而劑量遞增有時會導致藥物在胃腸道產生局部毒性，這種毒性反應會使得患者的順應性下降。在藥物的研發過程中，載藥量高的藥品的處方設計通常都比較困難，增加藥物載藥量，可能會導致藥品粉體流動性差，在制粒和壓片過程中增加黏附的概率。此外，藥品生產成本也會增加，因為大量的活性藥物成分可能在藥品的生產過程中會被損耗掉。在藥物發現階段，新候選藥物的溶解性差也可能影響其在體外的活性檢測。在藥物篩選早期，常需在體外進行多種細胞實驗來評估候選藥物的一些生物學特性，如療效、膜滲透性和遺傳毒性等，而藥物溶解度差會嚴重影響體外細胞實驗所提供信息的準確性。在臨床前研發中，溶解度的限制也會影響體內毒性評估數據的準確，因為毒理學研究通常會比藥理學或藥動學研究使用更高的劑量以確保藥物安全性。在臨床試驗階段，使用生物利用度差的藥品可能會導致藥物效能降低，從而導致臨床試驗失敗。

本文介紹了改善難溶性藥物的基本方法，并基于藥品的生物藥劑學分類系統，探討了能夠提高難溶性藥物溶解度、溶出度和口服生物利用度的可行處方方案，并對代表性難溶性藥物的處方應用進行了綜述。

1 基于生物藥劑學分類系統的處方方案

深入了解藥物的理化性質及其生物藥劑學性質對于新藥研發有很大的幫助。生物藥劑學分類系統（BCS）是從生物藥劑學角度制定處方研發策略的有力工具［3］。

BCS根據藥物的溶解度和腸道滲透性將其分成4類，這4類的定義如下：Ⅰ類為高溶解性／高滲透性藥物；Ⅱ類為低溶解度／高滲透性藥物；Ⅲ類為高溶解度／低滲透性藥物；Ⅳ類為低溶解度／低滲透性藥物。高溶解性的藥物是指在37℃，pH 在1～7.5范圍內，劑量／溶解度比值小于250 mL 的藥物。藥物在人體的吸收大于給藥量的90%即可定義為“高滲透性”藥物。在研發初期，可以采用Caco－2細胞或MDCK細胞系或人工膜測定藥物的滲透性，以預測藥品從腸腔進入血液的滲透性［4］。

目前世界上多個國家的藥品審評監管機構均允許根據BCS的分類原則，采用體外溶出速率數據結果來代替藥品體內的生物等效性試驗。美國食品和藥物管理局（FDA）、世界衛生組織（WHO）和歐洲藥品管理局（EMEA）均允許BCSⅠ類的藥品免做生物等效性試驗（即生物等效性試驗豁免權）。WHO 以BCS為基礎將生物等效性試驗豁免權的藥物范圍擴展到BCS Ⅱ類中具有弱酸性的藥物及部分BCS Ⅲ類藥物。

目前新藥研發過程中，BCS的概念已不僅僅用于使藥物獲得生物等效性試驗豁免權，也開始應用于從初期到臨床試驗階段的處方設計［5］。一般而言，BCS Ⅰ類藥物的處方設計完全可以采用常規方法。而BCS Ⅱ類、Ⅲ類和Ⅳ類藥物，則需根據藥物的理化性質和生物藥劑學特性精心設計處方，使難溶性藥物達到口服生物利用度要求。

1.1 BCS Ⅰ類藥物的處方 BCS Ⅰ類藥物具有高溶解度和高滲透性的特點，如美托洛爾、依那普利、茶堿等。BCSⅠ類藥物沒有口服吸收的限速過程，在胃腸道易于溶解并吸收，因此可制成速釋的固體口服劑型，如片劑、膠囊劑。

1.2 BCSⅡ類藥物的處方 BCSⅡ類具有低溶解度和高滲透性的分子特性，如環孢霉素、灰黃霉素、依曲康唑等。一般來說，BCS Ⅱ類藥物的生物利用度受其溶出度的限制，即使較小的溶出速率的增加都會使生物利用度大幅提高。因此，藥物的溶出速率是影響BCS Ⅱ類藥物生物利用度的關鍵因素。根據Noyes－Whitney方程，影響藥物溶出速率的因素有擴散系數、有效表面積、擴散層的厚度、溶解度、溶解藥物的量及溶出介質的體積。通過處方前研究和處方設計可提高藥物溶解度，增加其有效表面積，從而提高藥物的溶出速率，有效改善BCS Ⅱ類藥物溶出度，常用的方法有晶型修飾，減小粒徑，自乳化和制成無定型藥物。

1.3 BCSⅢ類藥物的處方 高溶解性和低滲透性的藥物被歸為BCSⅢ類，如阿替洛爾、西咪替丁和二甲雙胍等。BCSⅢ類藥物在胃腸道的生物利用度受膜透過率的限制。從理論上講，藥物從腸腔進入血液的轉運途徑有3種：載體介導的主動轉運或易化擴散被動轉運及旁路轉運。大多數口服藥物通過被動轉運吸收。在這種情況下，藥物脂溶性強弱是決定藥物吸收的關鍵因素，脂溶性較高的藥物其膜滲透性更好。藥物脂溶性主要由藥物本身的化學結構決定；因此，可通過優化其化學結構的方法來增加脂溶性，從而提高其滲透性。部分親水性藥物可經旁路轉運透過腸膜。此類藥物可通過在處方中加入滲透促進劑的方法來提高其滲透性。常用的滲透促進劑有脂肪酸、膽鹽、表面活性劑、多糖等。總體而言，制劑學手段在BCSⅢ類藥物的處方設計中作用有限。1.4 BCS Ⅳ類藥物的處方 BCS Ⅳ類藥物具有溶解度和滲透性均較低的特性，因此溶解度和滲透性均成為其吸收的限速過程。一些生理因素，如胃排空時間和胃腸道轉運時間，能顯著影響BCSⅣ類藥物的吸收。因此，在吸收上BCSⅣ類藥物的個體差異較大，這些吸收上的差異使得BCS Ⅳ類藥物的研發及其處方設計極具挑戰性。適用于BCSⅡ類藥物的可行的處方方案著重改善藥物的溶出度，通常與其相似的處方也適用于BCS Ⅳ藥物。然而，提高BCS Ⅳ藥物滲透性的方法仍處于研究初級階段，且很難確保其安全性。因此，對于BCS Ⅳ類藥物通常考慮采用靜脈途徑給藥。

2 難溶性藥物的處方方案

生物藥劑學分類系統主要應用于BCS Ⅱ類藥物的處方設計，重點要解決難溶性藥物的增溶問題，具體方法如下。

2.1 晶型修飾

2.1.1 亞穩定型 絕大多數藥物可結晶成多種晶型，每種晶型在理化性質如熔點、密度、溶解度和穩定性等均存在差異。一般亞穩定型較穩定型有更高的溶解度。據報道，同質多晶體的溶解度差異大多小于2.0倍。雖然使用亞穩定型是提高藥物溶出速率的有效途徑之一，但亞穩定型最終會轉化為穩定型，因此有必要在藥品生產和儲存過程中監測處方的晶型轉變情況，以確保達到口服生物利用度要求。

2.1.2 共晶體的形成 目前改善難溶性藥物溶出速率的方法中，形成共晶體備受關注。藥學共晶體指在一個化學計量比內含有一個API和一個無毒的客分子（共晶體前形態）。在許多情況下，API和客分子通過氫鍵形成穩定的共晶體。目前已經有多項研究證明形成共晶體能增強溶出速率和口服生物 利 用 度［6］。AMG－517（Amgen 公 司 生 產）是 一 種 有效、有選擇性的VR1拮抗劑［7］，本身是一種游離堿，但由于其在生理pH 范圍內沒有對應的pKa值，因此在生理pH 條件下不溶。AMG－517和山梨酸的共晶體在模擬腸液的狀態中具有較高的溶出速率，且發現犬口服給藥（500mg·kg－1）后，其AUC0–inf是其游離堿形式9.4倍。形成共晶體的方法可以較好地改善難溶性藥物的溶出速率，特別是在生理pH不電離的候選藥物。

2.2 減小粒徑

2.2.1 微粉化 目前減小藥物顆粒粒徑的方法已被廣泛用于增加藥物的溶出速率。藥物的溶出速率隨藥物顆粒表面積的增加而增加。根據普朗特的邊界層方程，減小粒徑，尤其是降到小于5μm，能降低擴散層厚度，從而加速溶解。因此，增加表面積和降低擴散層厚度能提高藥物的溶出速率。微粉化的方法成功地提高了難溶性藥物的生物利用度，如灰黃霉素、地高辛和非洛地平等。

獲得微粉化藥物的常用方法是機械粉碎，而氣流粉碎、球磨和針磨通常用于干燥粉碎。固體粉末可達到的最小粒徑2～3μm。研磨并非一定能提高藥物的溶出速率。微粉化可能會增加藥物顆粒的聚集，從而使得溶解的表面積減小。在這種情況下，潤濕劑，如表面活性劑，可用來增加有效表面積。

2.2.2 納米結晶 將難溶性藥物顆粒粒徑減小到納米范圍（小于1μm）是增加其溶出速率較好的方法。如“2.2.1”所述，粒徑減小會使表面積增加，擴散層厚度降低，從而可以提高藥物的溶出速率。除了這些因素，根據Ostwald－Freundlich方程，將粒徑減小到小于1μm 有望使溶解度增加。納米結晶處方常通過濕法珠磨、高壓勻漿或控制沉淀來實現［8］。納米結晶的藥物顆粒經干燥后均勻分散于惰性載體，因此固化的納米結晶處方指晶型固體分散體（CSD）。目前已有多項研究表明，通過納米結晶技術，藥物制劑的口服生物利用度有所增加［9］。納米結晶處方的Cmax比微米粒徑的結晶處方高1.7～60倍，AUC比其高2～30倍。

2.3 制成無定型藥物 無定型藥物的溶解度明顯高于相應的晶型藥物。穩定的無定型制劑可通過固體分散技術獲得。無定型固態分散體（ASD）是指分子中有效成分分散于被惰性載體包圍的非晶體。無定型固態分散體可通過噴霧干燥、熔融擠壓、凍干法及使用聚合物載體和／或表面活性劑的超臨界流體來制備［10］。大量研究表明，固體分散技術使藥物的口服吸收有明顯的提高［11］。通過ASD 技術制成的處方的Cmax比含有大量API的晶型處方或API和載體的混合物的高1.5～82倍，AUC 高1.6～113.5倍，而且在少數情況下，藥動學參數的提高率高達20倍。

一般來說，在化學和物理上ASD 處方沒有相應的晶型處方穩定。ASD 處方中無定型轉變成晶型將導致混合藥物的口服生物利用度降低。與CSD 處方不同，ASD 方法可能不適合化學和物理穩定性低的藥物。

2.4 環糊精包合 環糊精已被廣泛應用于藥物研發，目前市場上有10多個含環糊精的固體處方。環糊精及其衍生物制成包合物后能明顯增加難溶性藥物的表觀溶解度。據報道，藥物和環糊精自然混合后，口服生物利用度沒有提高或提高有限。然而，藥物和環糊精形成包合物后生物利用度有較大的提高，而且包合物的AUC比對照處方，如結晶藥和低壓凍干藥高1.1～46倍。

2.5 自乳化 近年來，自乳化給藥系統（SEDDS）已被用來提高難溶性藥物的口服生物利用度，特別是脂溶性強的藥物。自乳化處方是由油、表面活性劑、助溶劑及溶解的藥物組成的均質混合物。當這些成分分散在溫和攪拌的水相中時，可以迅速形成水包油（W／O）的乳狀液。另外，自乳化給藥系統根據油滴的尺寸范圍可分為自微乳給藥系統（SMDDS）和自納米乳化給藥系統（SNDDS）［12］。SMDDS形成的微乳液的液滴大小在100～250nm 之間。液滴小于100 nm 的微乳液可由SNDDS制得。這些處方可以在胃腸道迅速乳化，進而使口服生物利用度提高。SEDDS需要藥物具有相對較高的脂溶性，因為活性成分需溶解在有限的油中。脂質體處方要求藥物在油相中溶解后有較高的化學穩定性。

2.6 各處方方案在處方前研究階段的綜合比較 在處方前研究階段，改善候選藥物的溶出行為的方法包括使用亞穩定型及形成共晶體。在制藥行業，選擇熱力學最穩定的晶型能很好地避免制造和儲存過程中從亞穩定型轉變為穩定型的同質多晶轉變現象。由于熱力學不穩定，亞穩定型會增加藥物研發的難度。熱力學最穩定的晶型可以通過形成共晶體來獲得，因此從工業化大生產的角度上選擇這個方法更為適合。常規的鹽篩選是通過在多孔板緩慢冷卻，溶劑蒸發及成漿的方法獲得。據報道，形成共晶體的最有希望的方法是成漿和共研磨。然而，與傳統的鹽篩選方法相比，這些篩選方法一般需要較大的容積和較長的時間。共晶體為改善難溶性藥物的理化性質提供一個可選擇的解決方案；因此，預計在不久的將來會確立更有效的篩選方法。

2.7 各處方方案在處方設計階段的綜合比較 在處方設計階段，減少粒徑，形成無定型藥物，乳化環糊精包合為改善難溶性藥物的溶出行為提供可行的處方方案。藥物顆粒微粉化通常用來提高藥物的溶出速率。如果藥物顆粒粉碎至微米仍不能得到足夠的吸收，納米結晶技術可能是獲得更高的藥物吸收的可行方法。20世紀70年代到80年代，固體分散技術和自乳化給藥系統已應用到藥品生產中。納米結晶技術的突破為市場提供了一系列納米晶體處方，如Rapamune?，TriCor?和Megace?等。除了固體分散體，SEDDS處方，環糊精包合的處方及納米晶體處方已被視為可行的方案之一。盡管每種處方方案都有其優勢，但每種處方方案的使用可能會受到各種因素的的限制。采用濕法珠磨的納米結晶的方法對低熔點藥物可能是不合適的，因為在濕法珠磨過程中產生的摩擦熱會導致部分形成無定型。液體處方，如SEDDS，可能不適合含溶解度低的脂質體輔料的藥物及在液體狀態下不穩定性的藥物。形成無定型藥物的方法可能不適合化學和物理穩定性低的藥物，因為無定型與晶型相比非常不穩定。因此，藥品的物化性質及臨床劑量的規定都可能會影響處方方案的選擇。

2.8 各處方方案在工業化大生產階段的綜合比較 在一般情況下，處方微粉化可視為常規技術，而其他技術，如形成納米結晶，無定型藥物及自乳化給藥系統可作為非常規技術。非常規技術處方很容易通過實驗室規模的實驗來制備；而其工業化生產可能會出現問題。此外，如果要給市場提供足夠量的產品，這些非常規的技術在制造過程中需要大量投資，包括噴霧干燥設備，熱熔膠擠出機，制粉設備，高壓勻漿器。而且非常規處方的制備工藝可變性非常有限。相比之下，一些可變的制備工藝已被開發用來生產固體分散技術的處方，其中包括熔融法，溶劑脫水法，溶劑潤濕法。考慮到目前難溶性藥物可用技術的綜合情況，從工業化大生產，改善溶出行為和提高口服生物利用度角度綜合考量，固體分散技術是非常有前途的一種制劑技術。

3 結語

在本文中經討論已提出多種方法來改善難溶性藥物的水溶性。尤其是對于BSC Ⅱ類藥物，增加其溶解度和／或溶解速率是一個提高口服生物利用度的有前景的方法。在學術研究和工業生產中，多種處方方案已被開發來改善難溶性藥物的物理化學和藥動學性質，而更好地了解藥物的理化性質和各個處方方案的限制，將有利于開發難溶性藥物的處方。

［1］ Ku MS，Dulin W.A biopharmaceutical classification－based Right－First－Time formulation approach to reduce human pharmacokinetic variability and project cycle time from First－In－Human to clinical Proof－Of－Concept［J］.Pharma Dev Technol，2010，17（3）：285－302.

［2］ Takagi T，Ramachandran C，Amidon GL，et al.A provisional biopharmaceutical classification of the top 200oral drug products in the United States，Great Britain，Spain，and Japan［J］.Mol Pharm，2006，3（6）：631－643.

［3］ Amidon GL，Lennernas H，Shah VP，et al.A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classi？cation：the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability［J］.Pharm Res，1995，12（3）：413－420.

［4］ Volpe D A.Variability in Caco－2and MDCK cell－based intestinal permeability assays［J］.J Pharm Sci，2008，97（2）：712－725.

［5］ Cook J，Addicks W，Wu YH.Application of the biopharmaceutical classification system in clinical drug development—an industrial view［J］.AAPS J，2008，10（2）：306－310.

［6］ Jung MS，Kim JS，Kim MS，et al.Bioavailability of indomethacin－saccharin cocrystals［J］.J Pharm Pharmacol，2010，62（11）：1560－1568.

［7］ Bak A，Gore A，Yanez E，et al.The co－crystal approach to improve the exposure of a water－insoluble compound：AMG 517sorbic acid co－crystal characterization and pharmacokinetics［J］.J Pharm Sci，2008，97（9）：3942－3956.

［8］ Shegokar R，Muller RH.Nanocrystals：industrially feasible multifunctional formulation technology for poorly soluble actives［J］.Int J Pharm，2010，399（1－2）：129－139.

［9］ Sylvestre JP，Tang MC，Furtos A，et al.Nanonization of megestrol acetate by laser fragmentation in aqueous milieu［J］.J Controlled Rel，2011，149（3）：273－280.

［10］Vasconcelos T，Sarmento B，Costa P.Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs［J］.Drug Dis Today 2007，12（23－24）：1068－1075.

［11］Sinha S，Ali M，Baboota S，et al.Solid dispersion as an approach for bioavailability enhancement of poorly water－soluble drug ritonavir［J］.AAPS Pharm Sci Tech，2010，11（2）：518－527.

［12］Kohli K，Chopra S，Dhar D，et al.Self－emulsifying drug delivery systems：an approach to enhance oral bioavailability［J］.Drug Dis Today，2010，15（21－22）：958－965.