影響氟尿嘧啶血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析

吳文竹，黃維 （武漢市東湖醫(yī)院.功能科；.藥劑科，湖北 武漢430074）

抗癌藥物經(jīng)歷了數(shù)十余年的發(fā)展歷程，目前對(duì)抗癌類(lèi)藥物已經(jīng)進(jìn)行了很廣泛的研究，藥物治療正從姑息治療向根治治療過(guò)渡［1］。氟尿嘧啶（fluorouracil）是屬于嘧啶類(lèi)拮抗劑，可干擾核酸和DNA 的合成，對(duì)消化道癌及其他實(shí)體瘤有良好的療效，在腫瘤內(nèi)科治療中占有重要地位［2］。現(xiàn)在在臨床上一般通過(guò)體內(nèi)給藥而廣泛的應(yīng)用于胃腸道癌癥的治療［3］。由于多數(shù)抗癌藥物在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常組織器官，如骨髓、胃腸道等有一定的損害作用，所以臨床上會(huì)相應(yīng)的限制其用量，這樣就會(huì)在一定程度上阻礙了藥物療效的發(fā)揮，故對(duì)抗癌藥物的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)分析具有一定意義［4－5］。本文對(duì)抗癌藥物氟尿嘧啶進(jìn)行藥物體內(nèi)濃度的監(jiān)測(cè)，并初步探討影響其血藥濃度的因素。

1 資料與方法

1.1 受試者選擇 14例樣本采自住院的結(jié)腸癌患者，男7例，女7例；平均年齡（56±10）歲；平均體質(zhì)量（67±8）kg。治療前均行血液透析，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均正常。治療后（應(yīng)用抗癌治療至少3d），于下次給藥前取靜脈血3～4mL，肝素抗凝，取谷值血測(cè)定血藥濃度。

1.2 儀器與試劑 高效液相色譜儀（美國(guó)Waters公司，Waters Breeze HPLC 在線(xiàn)數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)）；HG517－1200A 型超聲波清洗儀（上海必能信超聲有限公司）；TGL－16臺(tái)式高速離心機(jī)（金壇高科儀器廠）；FA2004型電子分析天平（梅德勒－托利多儀器（上海）有限公司）；氟尿嘧啶標(biāo)準(zhǔn)品（購(gòu)自美國(guó)Sigma公司，含量測(cè)定用級(jí)）；多潘立酮片（嗎丁啉，西安楊森制藥有限公司，批號(hào)A20122294431）；異煙肼注射液（廣州白云山明興制藥有限公司，批號(hào)120201）；乙胺丁醇（吉林省泰合源藥業(yè)有限公司，批號(hào)120311）；西咪替丁片（廣東南國(guó)藥業(yè)有限公司，批號(hào)120211）；其余試劑均為分析純。

1.3 方法及色譜條件 采用HPLC 法［6］。YWG C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5μm）；流動(dòng)相：甲醇－水（88∶12）；流速：1.0mL·min－1；柱溫：70 ℃；檢測(cè)波長(zhǎng)：265nm；進(jìn)樣量：20μL。

1.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的繪制 取氟尿嘧啶標(biāo)準(zhǔn)品配制成1mg·mL－1的儲(chǔ)備液，于空白血漿中分別加入標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液，制成質(zhì)量濃度為500，400，300，200，100，50 μg·mL－1的系列血漿標(biāo)準(zhǔn)液，加入10%高氯酸200 μL，振蕩1min，離心5min（10 000r·min－1），取上清液過(guò)濾后進(jìn)樣20μL，測(cè)定。以氟尿嘧啶峰面積（A）對(duì)質(zhì)量濃度（C）進(jìn)行線(xiàn)性回歸，得回歸方程：A＝0.173 0＋0.052 4 C，r＝0.999 5。結(jié)果表明，氟尿嘧啶在50～500μg·mL－1范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好［2］。

1.5 樣品的測(cè)定 抽取受試者血樣2 mL，加入10%高氯酸200μL，振蕩1min，離心5min（10 000 r·min－1），取上清液過(guò)濾后進(jìn)樣20μL，測(cè)定，即得［7］。

2 結(jié)果

2.1 合并用藥對(duì)氟尿嘧啶血藥濃度的影響 本組患者12例，因出現(xiàn)并發(fā)癥或臨床需要而同時(shí)加用其他藥物，按常規(guī)劑量給藥，于合并用藥后3d左右開(kāi)始取樣，測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 合并用藥對(duì)氟尿嘧啶血藥濃度的影響Tab 1 Effect on blood concentration of fluorouracil with combined medication

2.2 肝功能對(duì)氟尿嘧啶血藥濃度的影響 本組患者10 例，治療前檢查肝功能均正常（ALT≤0.55 ukat，總膽紅素≤16.9μmol·L－1），治療后檢查肝功能出現(xiàn)異常，總膽紅素平均（34.1±12.3）μmol·L－1，ALT 平均（1.20±0.3）ukat，此時(shí)取樣檢測(cè)氟尿嘧啶血藥濃度，結(jié)果比肝功能正常時(shí)期明顯升高（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 肝功能對(duì)氟尿嘧啶血藥濃度的影響Tab 2 Effect of liver function on the blood concentration of fluorouracil

2.3 凝血對(duì)氟尿嘧啶血藥濃度的影響 取樣時(shí)，因各種原因造成樣本中出現(xiàn)凝血塊，此時(shí)氟尿嘧啶血藥濃度與次日重新取樣未凝血時(shí)的血藥濃度比較，結(jié)果有顯著性差異（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 凝血對(duì)氟尿嘧啶血藥濃度的影響Tab 3 Effect of blood coagulation on the blood concentration of fluorouracil

2.4 不正確服藥方法對(duì)氟尿嘧啶血藥濃度的影響治療中有1例男性患者，其他器官均正常，也未合并用藥，于當(dāng)晚正常服藥時(shí)間內(nèi)未立即服藥，而是在3 h后才服用，次日晨取樣測(cè)其氟尿嘧啶血藥濃度為95.8μg·mL－1，較平常結(jié)果偏低。正確服藥后于第3天晨取樣測(cè)其血藥濃度為184.2μg·mL－1，恢復(fù)正常。

3 討論

多潘立酮、異煙肼和乙胺丁醇、西咪替丁與氟尿嘧啶合并用藥時(shí)，均對(duì)體內(nèi)氟尿嘧啶的血藥濃度有一定的影響。異煙肼和乙胺丁醇作用于P450酶系的微粒體酶誘導(dǎo)劑，可影響氟尿嘧啶在肝內(nèi)的代謝，從而導(dǎo)致氟尿嘧啶血藥濃度顯著偏低，同時(shí)毒副作用大大增加，所以對(duì)接受氟尿嘧啶治療的患者，應(yīng)用異煙肼和乙胺丁醇應(yīng)特別注意。多潘立酮為外周性多巴胺受體拮抗劑，可促進(jìn)上胃腸道的蠕動(dòng)和張力恢復(fù)正常，可抑制細(xì)胞色素P450的活性，改變表面分布容積，改變蛋白質(zhì)結(jié)合率，競(jìng)爭(zhēng)排泄途徑，從而阻斷氟尿嘧啶在肝臟內(nèi)的代謝，使氟尿嘧啶血藥濃度升高。西咪替丁為肝藥酶抑制劑與氟尿嘧啶合用，可使其血藥濃度升高，相對(duì)口服生物利用度提高，從而使氟尿嘧啶血藥濃度升高，但也會(huì)導(dǎo)致肝毒性的增加，所以用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

氟尿嘧啶主要在肝內(nèi)代謝，大部分代謝產(chǎn)物經(jīng)膽道排除，肝功能的好壞與氟尿嘧啶代謝及排瀉密切相關(guān)。肝功能異常導(dǎo)致該藥的代謝及排瀉減慢，造成氟尿嘧啶在體內(nèi)蓄積，從而氟尿嘧啶血藥濃度顯著升高。

氟尿嘧啶廣泛分布于所有血液組分，因全血是監(jiān)測(cè)該藥濃度最理想的樣本，因此當(dāng)全血樣本中出現(xiàn)凝血塊時(shí)可導(dǎo)致氟尿嘧啶的血藥濃度明顯降低；同時(shí)不正確的服藥方法也會(huì)影響氟尿嘧啶的療效，導(dǎo)致血藥濃度偏低。

采用HPLC法測(cè)定氟尿嘧啶的血藥濃度，準(zhǔn)確性高，變異小，專(zhuān)一性強(qiáng)。但也存在樣本預(yù)處理費(fèi)時(shí)，測(cè)定周期較長(zhǎng)的問(wèn)題。其中影響氟尿嘧啶血藥濃度的因素有多方面。在進(jìn)行該藥物濃度監(jiān)測(cè)時(shí)，對(duì)每個(gè)結(jié)果應(yīng)全面分析，以指導(dǎo)臨床合理用藥。

［1］ 鐘碧柳，李惠香，刁京彤.氟尿嘧啶在大腸癌化療中的應(yīng)用及其護(hù)理［J］.醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)資訊，2006，3（15）：21－22.

［2］ 閔長(zhǎng)國(guó)，江小云，劉賓華，等.氟尿嘧啶緩釋劑在進(jìn)展期直腸癌術(shù)中應(yīng)用的臨床觀察［J］.實(shí)用癌癥雜志，2010，26（3）：312－316.

［3］ 顧建春，鄭磊貞，陳強(qiáng).口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物治療大腸癌進(jìn)展［J］.國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2006，33（4）：297－299.

［4］ 汪冰，顏登國(guó).大腸癌細(xì)胞對(duì)5－氟尿嘧啶和奧沙利鉑的敏感性［J］.貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，37（1）：48－51.

［5］ 馬韜，朱正綱，葉正寶，等.氟尿嘧啶對(duì)胃腸道腫瘤細(xì)胞DPD和TP表達(dá)的影響［J］.中國(guó)癌癥雜志，2006，16（2）：97－101.

［6］ 趙明.氟尿嘧啶化放療的現(xiàn)狀與未來(lái)［J］.藥品評(píng)價(jià)，2006，3（4）：252－263.

［7］ 劉齊貴，張文滔，鄺麗新，等.氟尿嘧啶膀胱灌注對(duì)復(fù)發(fā)性膀胱腫瘤的治療作用［J］.西南國(guó)防醫(yī)藥，2011，39（6）：587.