探討新型降糖藥—腸促胰素類及其制劑

四川省資中縣人民醫(yī)院（641200）范邦雄

二十世紀(jì)六十年代，有人發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖能促進(jìn)胰島素分泌，而從靜脈注射葡萄糖，雖也能促進(jìn)胰島素分泌，但作用甚微，遠(yuǎn)不如口服者明顯。研究發(fā)現(xiàn)，這是由于吃進(jìn)食物，刺激了腸道的特殊細(xì)胞分泌一類物質(zhì)，這類物質(zhì)能刺激胰腺分泌胰島素，從而發(fā)揮正常人體調(diào)節(jié)血糖的作用。

腸道細(xì)胞因受食物刺激，分泌一類物質(zhì)能刺激胰島素分泌的現(xiàn)象，稱為腸促胰素效應(yīng)，這種產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的物質(zhì)稱為腸促胰素。現(xiàn)代研究說明，腸促胰素主要包括兩類物質(zhì)：①胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）；②促胰島素多肽（GIP）。兩者都是在進(jìn)食刺激下，分別由腸組織的L細(xì)胞和大細(xì)胞所分泌。這些物質(zhì)的分泌是通過細(xì)胞的受體而發(fā)揮作用的，分泌的強(qiáng)弱受腸內(nèi)葡萄糖濃度的影響，腸道內(nèi)葡萄糖濃度高，腸促胰素分泌增強(qiáng)，葡萄糖濃度低，腸促胰素分泌減弱，因此腸促胰素的分泌是表現(xiàn)為呈葡萄糖濃度依賴性，腸促胰素又稱為葡萄糖濃度依賴性激素。腸促胰素除了促進(jìn)胰島素分泌外，還有減少β細(xì)胞凋亡，延緩胃排空，抑制食欲的作用。

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和促胰島素多肽（GIP）在正常情況下，由腸道細(xì)胞分泌后，很快被體內(nèi)存在的一種酶所分解，這種酶稱二肽基肽酶（DPP-4），它廣泛存在于體內(nèi)，分解速度很快，半衰期大約2～7min。如能研制一種藥物，抑制二肽基肽酶，使其不分解或少分解GLP-1和GIP，從而使GLP-1和GIP的血中濃度增高，這樣促進(jìn)胰島素分泌的作用便會(huì)增強(qiáng)，降糖作用更明顯，從而達(dá)到臨床應(yīng)用的目的。

近年來，已經(jīng)研制出了這樣的藥物，稱二肽基肽酶抑制劑（DPP-4抑制劑），商品名為“安立澤”，通用名為“沙格列汀”取名安立澤，寓意為安心降糖，立刻選擇之意，本品由全球兩大制藥公司—阿斯利康和百時(shí)美施寶公司所研發(fā)，國外應(yīng)用已有數(shù)年歷史，美國、歐盟、印度等共46個(gè)國家或地區(qū)已應(yīng)用。2011年5月17日，我國國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)該藥上市，用于糖尿病的治療，將于2012年全面推廣。此外，胰高血糖素樣肽—1類似物已上市，商品名諾和力，通用名利拉魯肽。近年研究的藥物還有作用于腸促胰素分泌細(xì)胞受體的激動(dòng)劑。因?yàn)槟c促胰素是食物作用于腸道細(xì)胞，又經(jīng)細(xì)胞受體作用而分泌，所以用藥物激動(dòng)其受體，促使腸促胰素分泌，同樣能增強(qiáng)胰島素分泌，達(dá)到降低血糖的作用。

二肽基肽酶抑制劑（即DPP-4抑制劑）沙格列汀，口服5mg，每日一次，很快吸收，用藥與進(jìn)食無關(guān)。單藥治療即有良好治療作用，對(duì)糖化血紅蛋白（HBA1c）的降幅可達(dá)0.5～10%，本品也可與其他降糖藥物二甲雙胍，磺脲類，噻唑烷二酮類聯(lián)用，單藥應(yīng)用時(shí)不易發(fā)生低血糖，不引發(fā)肥胖。

循證醫(yī)學(xué)資料說明，經(jīng)過大規(guī)模臨床試驗(yàn)，使用25年，不增加糖尿病心血管終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)。

本品經(jīng)腎臟排泄，從一組170例患者的應(yīng)用情況看，使用3個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)有腎功改變。65歲以上老年患者，單藥5mg/d治療，通過觀察論證其療效，發(fā)現(xiàn)與年青患者相當(dāng)，未見明顯不良反應(yīng)。

2010年我國公布的《糖尿病治療指南》，推薦本品為二線選擇藥物，建議二甲雙胍治療不能達(dá)標(biāo)，或不適合使用其他制劑時(shí)，可考慮應(yīng)用沙格列汀治療，單用或與二甲雙胍聯(lián)用。

胰高血糖素樣肽-1類似物利拉魯肽（商品名諾和力），劑量1.2～1.8mg/d，可單獨(dú)應(yīng)用，也可與其他口服降糖藥或胰島素聯(lián)用，安全性好，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，當(dāng)磺脲類藥物療效不佳時(shí)，加用本品，療效明顯，本品還能使合并高血壓的患者獲益，有降壓及穩(wěn)定血壓的作用。

綜上所述，腸促胰素由于具特殊的血糖調(diào)節(jié)作用，是一類新型降糖藥物，新品種還會(huì)不斷研制成功，為糖尿病治療提供了新選擇。盡管在人中不能直接測(cè)定β-細(xì)胞團(tuán)中的變化，但大量證據(jù)表明GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑發(fā)揮對(duì)胰腺胰島的治療性效應(yīng)。動(dòng)物和體外模型表明這些藥物增加β-細(xì)胞存活和恢復(fù)α-和β-細(xì)胞分布平衡。在臨床試驗(yàn)中胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑也已改進(jìn)β-細(xì)胞和α-細(xì)胞功能指標(biāo)。數(shù)據(jù)是有限的，需要更強(qiáng)的臨床證據(jù)證實(shí)在人中對(duì)β-細(xì)胞的治療性效應(yīng)。