納米技術在化妝品中的應用現狀及監管建議

北京市保健品化妝品技術審評中心（100053）吳佩慧 李佳興 于春媛 劉東紅

（接4月下）

5 納米材料的安全性問題

作為一門前沿的材料，主要的發達國家/地區都投入了相當的力量進行研發，走在前沿的是美國、歐盟、日本和韓國。但由于各種原因，即使是在納米技術最為先進的國家，對納米材料的脊椎動物毒性測試及生態毒性測試的研究少之又少。目前，導致其風險未知且不可控的主要原因包括：缺乏納米材料的毒性、生態毒性和暴露風險的數據；越來越多的含有納米材料的產品面世，導致納米材料對人體和環境的暴露風險上升；缺乏有效的納米材料安全和使用的監管法規，商家也不愿意將其風險告知消費者。劉穎[4]等人的研究顯示，納米材料對測試動物及細胞存在不利影響。動物吸入試驗表明，納米材料可以到達肺泡末端，誘發氧化應激、炎癥反應和肺纖維化；有一部分納米材料甚至可以避開巨噬細胞吞噬，進入血液循環系統。研究人員給大鼠滴注超細和細顆粒的炭黑和TiO2，引起中性粒細胞募集反應、上皮的損傷以及細胞毒性。細顆粒和超細顆粒都會顯著降低肺泡巨噬細胞的吞噬能力，但只有超細顆粒才能明顯地增強肺泡巨噬細胞向趨化因子C5a趨向性運動的敏感性。還有研究提示，納米TiO2暴露后可以進入大腦，產生活性氧導致腦的氧化損傷，引起嗅球和海馬神經元超微結構改變并通過對神經組織特異性損傷，使興奮性神經遞質代謝異常，最終影響大腦的正常生理功能。

6 主要發達國家（地區）對納米材料應用于化妝品的監管情況

6.1 歐盟 歐盟自2004年起就有意在納米材料及技術方面制定相關的監管法律法規。目前，雖然尚未有專門的法律法規來管控納米材料，但是有些領域已經涉及了納米材料，如化學品、化妝品和食品的監管法規。

REACH法規[5]：由于歐盟REACH法規（關于化學品注冊、評估、許可和限制的法規）將所有化學品都涵蓋在內，而不管其形態和尺寸。因此，納米材料也應符合REACH法規的相關要求。此外，考慮到納米材料具有的特殊性能、危害及風險，歐洲化學品管理局（ECHA）可能還會要求進行額外測試和提供額外信息。雖然在2008年歐盟委員會認為REACH法規已足夠用于監管納米材料，但是隨著時間的推移，歐盟開始逐步認識到事實并非如此。因此，歐盟將開始著手對REACH法規進行修訂以使其更好地對納米材料進行監管。

歐盟新的化妝品條例（EC）No 1223/2009于2010年1月1日起生效，并將逐步取代之前的化妝品指令76/768/EEC。新條例不但加強了對化妝品中含有致癌、致突變和生殖毒性的物質（CMR）的控制，而且還針對其中含有的納米材料，引入界定、評估和標識的規定。新條例要求化妝品中包含的所有納米材料都應在成分表中注明，且名稱后應標注“（納米）”字樣。對含有納米材料的化妝品的責任人應在化妝品投放歐盟市場前六個月通知委員會，除非同一責任人在2013年1月11日前已將該產品投放市場。值得注意的是，新條例中首次對納米材料進行了法律定義，即納米材料是“不溶的或具生物持續性的人為制造的材料，該材料有一個或多個尺度，或一個內部結構，處于1～100nm范圍”。

6.2 美國 2012年4月，美國衛生與人類服務部食品藥品管理局食品安全與應用營養學中心（U.S.Department of Health and Human Services - Food and Drug Administration - Center for Food Safety and Applied Nutrition）發布了《化妝品中納米材料行業安全指南》（Guidance for Industry Safety of Nanomaterials in Cosmetic Products）。這是迄今為止，國際上第一個由政府發布的，針對化妝品中納米材料的安全評價指南。需要注意的是這只是一個征求意見稿，其提出的指導意見僅供參考。下面著重介紹這部美國FDA指南的主要內容。

6.2.1 化妝品中納米材料安全性評價的基本原則 FDA認為，盡管納米材料不同于常規物質，但一般而言，安全性評價的基本框架，即危害識別、劑量-反應評價、暴露評價和風險特征仍然足以適用于納米材料。也許標準的安全性試驗方法需要修改，或需要建立新的方法，用以說明影響納米毒性特征的理化性質；理化性質對化妝品配方功效的影響。

6.2.2 所應考慮的納米材料的基本理化性質 由于每一種納米材料的用途、使用和暴露的可能性不同，對其理化性質的評價應包括以下各項。

6.2.2.1 基本信息 作為任何化妝品原料，都應有全面描述的內容；名稱；（CAS）號；結構式；元素組成（包括純度、已知雜質和添加劑）。

6.2.2.2 適宜的其他信息 為了確定用納米技術生產的物質是安全的，應該對其廣泛的理化性質進行評價，應該包括下述適宜的特征資料：粒子大小和分布的檢測；其聚集和團聚的特性；表面化學信息：包括Zeta電位/表面電荷，表面的鍍膜情況；被修飾的情況（ functionalization）和催化活性（catalytic activity）；形態學方面的信息應該包括：外形、比表面積、表面拓撲結構（surface topology）、晶體結構、溶解性、密度、穩定性、孔隙率、多孔性。

6.2.2.3 雜質 企業應該對雜質進行定性和定量評價，并且應該評價雜質對終產品安全性的全面影響。

6.2.3 毒理學方面的考慮 原則上說，毒理試驗的設計必須基于產品的使用目的、使用方法、暴露水平以及配方中該成份的毒理性質。對于納米材料來說，企業在上述基礎上，應針對納米材料的團聚問題、純度以及穩定性的問題，調整傳統毒理試驗的試劑、方法。

如果傳統方法不能滿足需要，企業應該開發新的方法，新方法必須考慮納米材料的理化性質、團聚現象、粒徑分布、穩定性、吸收和攝取途徑、生物可利用度、毒性以及可能影響安全的各種問題，能夠揭示納米材料的急性毒性和長期毒性，并對可能存在的成份和成份之間的相互作用，以及成份和包裝材料之間的相互作用提供幫助。毒理學方面的考慮應包括下列各項。

6.2.3.1 暴露途徑 化妝品中某個原料的安全性，很大程度上決定于產品的暴露量和暴露途徑，而暴露量和暴露途徑決定于該產品的用途和用法。盡管絕大部分化妝品都是直接涂覆在皮膚上，但是對于氣霧劑來說，有吸入的可能。此外，有的產品有經口攝入的可能。有證據表明，納米材料除了可以經皮膚吸入、口腔的局部組織吸收，還可能被系統吸收，從而影響其他的組織和器官。因此，在考慮納米材料的評價方法時，應該同時考慮其作用的主要器官，以及通過及次級途徑作用的其他器官。

6.2.3.2 攝取和吸收 由于粒子小的原因，納米材料的吸收可能變得容易，因此，在安全評估時，應該考慮攝取、吸收、穿透細胞的能力，以及穿透生物屏障（如血腦屏障）的能力是不是增強，從而帶來的生物有效利用率，以及生物半衰期方面的變化。企業在評價納米材料的安全性時，必須要考慮這些特殊性，如由于通過血腦屏障的能力增加，其到達相關敏感組織的劑量會有所提高。納米材料可以被分為以下2類：①能夠溶解的或可以生物降解的，涂到皮膚上以后，可以最終離解到分子水平，例如脂質囊和納米乳液；②不可溶的以及具有生物持久性的納米材料，如二氧化鈦、富勒烯、量子點（Quantum Dots，是準零維度的納米材料，由少量的原子所構成）。對于可溶的納米材料來說，安全性評價基于質量百分數是可行的，但是，對于不可溶的納米材料來說，可能需要采用其他指標，比如粒子數量、比表面積或其粒徑的分布。

對經皮吸收來說，不僅應該研究健康完整的皮膚，也需要研究已經損傷的皮膚，如曬傷的皮膚、有遺傳性過敏癥的皮膚、有濕疹的皮膚、有銀屑病的皮膚，以揭示其穿透以后被系統吸收的能力。絕大部分納米材料都無法穿透健康完整的皮膚，但是其穿透弱化皮膚屏蔽層的可能性會顯著增加。目前，有很多文獻在探討使用經典化學物質皮膚穿透能力的方法，來研究納米材料的穿透能力。

氣霧劑中的納米材料也可能經呼吸道攝入，其在呼吸系統里的沉積決定于該氣溶膠的性質，以及它和呼吸道上皮之間的相互作用。可以溶解的納米材料會被分解代謝，轉移到血液和其他的器官中，而不可溶的可能會滯留在呼吸系統中或隨著咳嗽，隨著痰液被吞咽至消化系統。

納米材料的比表面積是納米材料的重要性質之一，是安全評價必須考慮的重要問題，尤其對于吸入的納米材料來說，隨著粒子的減小，面積的增大，可能引起不良反應，不僅是對呼吸系統，而且可能還會涉及心血管系統、中樞神經系統以及免疫系統。

經口的暴露途徑一般限于用于口腔、嘴唇的產品，如漱口水和口紅，目前有很有限的證據表明其有攝取和遷移的問題，并決定于其粒子的大小、表面電荷以及納米材料的表面配位體的改性情況 。研究已經表明，胃腸道對納米材料的吸收是非常有限的，但不論是可以生物降解的或是不可生物降解的納米材料，相對于普通材料，其通過腸屏障的遷移能力都會有所增加。因此，美國FDA建議，對于納米材料的安全性評價，應該根據不同的暴露途徑，考慮毒物動力學以及毒效動力學的問題。

6.2.3.3 毒理學試驗 毒理學試驗是化妝品成品安全性評價的第一步，應該是根據其暴露途徑、成份的毒理學特性，對成份進行毒理學試驗。目前，有數個關于化學品的毒理學試驗指南，給出了分層的試驗策略，可以用于納米成份的毒理學研究。美國FDA的想法和美國化妝品協會（Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association，CTFA）、國際經合組織（Organization for Economic Cooperation and Development，OECD）一致，認為應該至少進行下述的試驗：急性毒性、皮膚的刺激性、光致敏性、皮膚的變態反應、 致突變/基因毒性、重復毒性（21～28天）以及亞慢性毒性（90天）。FDA還建議對作為化妝品成份以及藥物成份使用的納米材料進行光毒性試驗，所取得的基本數據，可以作為確定其他試驗的依據。

如上所述，在試驗設計時，必須針對納米材料的特點，調整傳統的毒理學試驗方法、溶劑等，比如要考慮防止團聚、保證純度的問題以及穩定性的問題，有時可能需要開發新的方法，比如AMES試驗，它是評估基因毒性的基礎試驗，但它可能不適合化妝品中難溶的納米材料，因為有很多納米材料無法穿透細菌的細胞壁。

（未完待續）