藥品驗證的作用不可過分放大

北京市昌平區食品藥品監督管理局

文 張來俊

“驗證”是制藥工業中被制藥人員和檢查人員看得最重的詞語之一。尤其是在藥品GMP（2010年修訂）實施之后，確認和驗證專章更突出了驗證的重要性。“驗證”這個詞開始頻繁使用，“這工藝經過驗證了嗎”，“這種滅菌方式是經過驗證的”，“這個工藝是經過驗證的”，等等。似乎只要有驗證就有了最可靠的保障一般。其實不然。在藥品生產質量管理過程中，驗證必不可少，但它也存在自身的缺陷和應用中的偏離，并不是萬能的。

1 驗證背后的風險

驗證是質量體系中的一個基本要素，用來確保工藝、過程、方法或系統等能夠實現預定的用途。從驗證對象的角度分，包括工藝驗證、清潔驗證、方法驗證、計算機化系統驗證等。藥品GMP中提出，驗證旨在證明規程（或方法）、生產工藝或系統能夠達到預期結果，有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制，有重要作用。但不容忽視的是驗證本身存在缺陷，其結果在應用中也存在偏離，過度依賴驗證，可能會導致企業不認真關注生產過程控制，忽略現場生產過程中影響產品質量穩定的因素，忽略了持續性的遵守，從而使這些因素得不到應有和足夠的重視。而且過度信賴、運用驗證結果，易導致忽略驗證本身在設計和實施過程中存在的漏洞，以及喪失抓住改進的嗅覺和機會。從風險的角度講，我們最大的風險利用驗證和忽略驗證本身的風險。

1.1 驗證自身的缺陷

1.1.1 驗證驗的是“當時”，證不了“曾經”和“以后”

每次驗證都滿足要求，這只能說明驗證涉及的那一次或幾次活動符合要求，并不能充分證明其前后的每次生產活動都沒有問題。即使每個驗證周期間生產出的產品都是合格的，那也只能說明沒有發現不合格，而不能充分說明不存在不合格。實際生產時涉及的人員、設備、設施、材料、方法等與驗證時是否一致，這沒有人能夠保證。任何一個過程都是有波動的。人員是最難以控制的，他們的行為波動是不可能時刻被控制的。盡管這樣的波動因為微小或者對結果不產生顯著影響而不被發現或重視，但仍然不能忽略這種存在。

例如無菌過濾工藝驗證中涉及的過濾膜，其質量均一性永遠缺乏保障。大量數據資料和實踐應用證明，大面積濾膜的生產不能保證濾膜孔徑都能符合規定的要求。一般來說，大部分孔徑比規定的要小，但也有少數大于規定值。無菌濾液的取得是一個比我們想象中要更為復雜的過程，受各類因素的相互作用，即孔隙與微生物關系、微生物和濾膜接觸濾液后發生的改變、濾液屬性對雙電層和吸附效果的影響、過濾條件（尤其是水流條件能導致微生物吸附）等。也就是說，無菌過濾驗證時采用的濾膜與實際生產中的濾膜是有差異的，這種差異是大部分已發現濾液不合格的重要因素之一。所以，驗證表明符合也只是驗證的“當時”符合，不能完全真實準確的代表過去和未來。

1.1.2 驗證依賴于驗證團隊的知識經驗

驗證依賴于驗證團隊的知識經驗。驗證能否反映生產實際，關鍵在于驗證設計的好壞。要對驗證的范圍、程度、方法、參與部門人員、涉及品種、涉及設備等，都應經過風險評估來確定。而這些取決于驗證團隊的知識經驗。對于我國藥品生產企業來說，精通驗證和管理的專業人員非常缺乏，但因為驗證分成了若干個部分，如果每個部分的專業人員配備又嚴重不符合要求，一些資歷、能力不足的人員卻擔任了驗證工作，甚至是驗證中的重要工作，結果就會導致驗證目標管理失控、資源整合失調、研究和技術不能把握，執行過程失控，導致驗證工作不能如期完成或驗證工作質量下降。在設計驗證方案時，能否考慮到真實的最差、涵蓋不同運行模式等也是驗證不足的表現。例如HVAC系統，是否考慮了機組“值班運行”模式、消毒模式等。某些情況下，驗證方法的性質會妨礙對驗證結果不確定度進行嚴密的計量學和統計學上的有效計算，從而造成錯覺。

1.1.3 驗證習慣性采用“3”

工藝驗證要求進行連續三個成功批次的生產，水系統要求進行三個制水循環周期等。暫且不論選用“3”的原因及合理性，小樣本量無法替代實際大樣本量。在開展驗證時，總是有意無意地回避了“真實的最差”，我們往往是在設定最差，事實卻并非那樣。實際生產過程中，商業化生產（大規模連續生產）會比驗證覆蓋的情況要復雜很多。驗證不是一次性的行為。即使實施了前驗證、同步驗證、周期驗證等，也不足以保證持續符合要求，只能增加對工藝結果的信心。

1.1.4 驗證之間相互依賴

工藝驗證是該工藝的每一個要素都經過確認或驗證之后開展的。這表明工藝驗證的成功與否建立在工藝相關的設備設施的驗證狀況、相關分析方法的選擇和確認、儀器儀表的校驗、相關人員的確認等等。任何一個重要因素沒有得到充分確認或驗證，都不能說明工藝驗證的成功。

1.2 驗證結果在應用中的偏離

1.2.1執行難以一如既往

開展驗證和實施經過驗證的工藝、操作等，都離不開“人”這一最活躍的因素。實際操作中，開展驗證時員工的精神狀態與長期操作時是不一致的。而且惰性和慣性以及情感波動對行為都不可避免會造成影響，造成結果的偏離。

1.2.2 只關注驗證過的

一個顯而易見的例子是可最終滅菌產品的滅菌控制。幾乎所有企業都會關注滅菌條件，如滅菌設備、滅菌時間和滅菌溫度。這是不完整的，他們忽略了監控每次滅菌前微生物負荷量、滅菌設備的密閉性、滅菌用介質的特性等。而這些一般在驗證時是關注的，但在持續生產過程中被忽略了，依賴于下一次驗證是不可靠的。有可能這些參數在實際過程中發生漂移，盡管未對結果產生不良影響。

2 加強過程監控

2.1 驗證承認了變和相對的不變

驗證是質量體系中的一個基本要素，是為了證明能夠持續符合。實際工作中所關注的是在相對不變中存在的必然變的因素。如果忽略這個核心，超出了驗證的度，過分相信所驗證過的，而沒有持續有效的控制的話，正確的也會變成荒謬的。用驗證來證明質量是不可靠的，還需要驗證后的持續監控甚至改進。

2.2 驗證結論具有時空性

驗證結果只能存在于驗證時的各個條件綜合作用下。每一次驗證都不能涵蓋日后生產中發生的一切變化。它只對日后的生產質量管理起到提示、限制要求等作用。在整個生產周期中，使用基于風險的決策的生產周期方法進行工藝驗證，將相關因素按其關鍵程度進行分類，關鍵程度視為連續態而不是非此即彼的二元態會更為有用。所有的相關因素，如屬性（例如質量、產品、組分）和參數（如工藝、操作和設備），應從其在工藝中發揮的作用和對產品或在加工物料的影響的角度進行評估，并在新信息變得合用時，重新進行評估。對這些因素、屬性或參數的控制程度，應該與其對工藝和工藝輸出的風險相稱，即對風險較高的屬性或參數，予以更高程度的控制是恰當的。

2.3 驗證內涵還需要完善

需要在認識上改變對驗證的看法，并在實際行動中落實。應擺脫“驗證只是驗證，它自成一派”的認識，樹立“驗證系統觀”。驗證是指“證明任何操作規程（或方法）、生產工藝或系統能夠達到預期結果的一系列活動”。定義已經明確提出了“預期結果”，筆者理解就是根據過去的經驗和現在的環境，做出對未來走勢的判斷和估計，從而形成預期結果。過去的經驗最初來自于設計開發階段的積累，并于商業化生產中不斷完善。所以驗證應融合質量管理、風險管理等思想，將產品設計開發過程和商業化生產中持續監控獲得的信息吸納進來。這可以引導幫助樹立和完善驗證系統觀。

2.4 過程監控至關重要

無論是何種工藝，都不可能保持工藝路線一成不變，都會根據科學技術發展和長期生產的數據統計分析結果進行改進。優化工藝是企業追求利潤最大化的一個有效途徑，也是企業要想在醫藥行業立足的途徑，這可以使工藝長期保持先進性。所以，持續工藝確認就顯得格外重要。持續工藝確認是指在工藝確認完成后的日常生產中，時刻監督和記錄生產中的關鍵工藝參數，形成一種趨勢分析的數據組，從而進行趨勢分析和持續工藝確認。其目的是對現有工藝過程進行監督和完善，并在現有科學技術和公司能力的前提下進行工藝革新和工藝改進；目標是持續保證工藝能保持在商業化生產中的受控狀態。商業化生產中的持續工藝確認的信息和數據均來自于過程監控。企業可以實施六西格瑪管理，加強對過程的控制，通過持續優化工藝方法和細化工藝操作規程來提升藥品的質量。

3 結語

驗證的作用毋庸置疑、不可替代，但在實施藥品GMP的過程中，要時刻牢記GMP的宗旨：防止差錯和污染。驗證只是其中的一個措施，切不可過分依賴驗證，它不是萬能的。不能靠“一過性”的驗證，“保持持續的驗證狀態”很重要。此外，風險管理已提上了日程，無論是生產企業還是管理部門，都需要客觀對待風險管理，用好風險管理。