藥品注冊申請受理審查常見問題分析

北京市藥品監督管理局（100053）商樸 吳彬

藥品注冊申請資料的完整性和規范性，是開展藥品注冊資料真實性核查及技術審評的前提條件。結合筆者在藥品注冊申請形式審查工作中的經驗，整理常見問題及解決方法，幫助藥品注冊申請人更加系統全面地了解藥品注冊申請受理要求，提升藥監部門審評審批效率。

1 藥品注冊受理審查常見問題

1.1 有效性問題

1.1.1 申報品種不具備注冊資質 包括已有同品種批準上市的新藥申請；監測期內新藥的同品種注冊申請；新藥保護期內及被批準保護的中藥品種保護期內的仿制注冊申請，中藥品種保護申請受理之日至作出行政決定期間的同品種仿制藥申請；對他人已獲得中國專利權的藥品，在該藥品專利期屆滿前兩年以上提出的注冊申請；關聯申報的原料藥已撤回、退審或吊銷生產許可證的制劑注冊申請；原料藥仍為贈送來源的制劑生產注冊申請。

1.1.2 申請單位不具備申報資質 主要包括注冊申請人申請改變劑型但不改變給藥途徑及增加新適應癥等事項，但不具備生產條件；《藥品生產許可證》未載明申報生產的藥品劑型范圍或已過有效期限。

1.1.3 研究機構不具備相關認證資質或條件主要包括2007年1月1日后開展的國家食品藥品監督管理局（以下簡稱“國家局”）規定注冊類別的非臨床安全性評價研究，未在經過《藥物非臨床研究質量管理規范》（以下簡稱“GLP”）認證、符合GLP要求的實驗室進行；開展藥物臨床試驗的醫療機構未取得藥物臨床試驗資格認定證書；申請新藥生產的試制樣品車間，不具備《藥品生產質量管理規范》（以下簡稱“GMP”）生產條件，其生產過程不符合GMP的要求。

1.1.4 申請事項填報有誤 常見于仿制藥注冊申請表【申報階段】誤填為申請臨床；申請減免臨床試驗的新藥申請，注冊申請表直接填報申請生產；補充申請批準進行的臨床試驗完成后再次申報受理；完成指定階段的臨床試驗后申請進行下一期臨床試驗的補充申請，【申請事項分類】填報錯誤。

1.2 一致性問題 藥品基本信息與申報資料或批準證明文件不一致；申請人基本信息與證明性文件不一致；申請注冊品種的劑型、藥物類別與《藥品生產許可證》載明的生產范圍不一致等。

1.3 規范性問題 同一品種的多個規格注冊申請合并填報一份藥品注冊申請表；申請表【同品種已被受理或同期申報的其他制劑及規格】項漏填關聯品種信息；【補充申請的內容】、【提出現補充申請理由】陳述不清楚、不恰當。此外，還包括專利不構成侵權的聲明未加蓋申請單位公章、代替法定代表人簽署注冊申請表但未提供授權文件等。

1.4 完整性問題 藥品注冊申請表填報不完整，如未加蓋申請單位公章等；申報資料提供不齊全；境外藥物試驗研究資料未提供相關證明文件。

2 解決方法

2.1 申報品種應注意“兩查新三期限”

2.1.1 品種查新 對新藥及改變劑型的注冊申請，不應已有同品種批準上市。

2.1.2 專利查新 對他人已獲得中國專利權的藥品，申請人可以在該藥品專利期屆滿前兩年內按照《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）的有關要求提出注冊申請[1]。

2.1.3 監測期 新藥進入監測期之日起，國家局不批準其他申請人生產、改變劑型和進口，不再受理其他申請人的同品種注冊申請。國家局已經批準其他申請人進行藥物臨床試驗的，可按照藥品注冊申報與審批程序繼續辦理該申請，符合規定的，批準該新藥的生產或者進口，并對境內藥品生產企業生產的該新藥一并進行監測。已經受理但尚未批準進行藥物臨床試驗的其他申請人同品種申請予以退回；新藥監測期滿后，申請人可提出仿制藥申請或進口藥品申請。

2.1.4 新藥保護期 對在保護期內的新藥，未得到新藥證書（正本）擁有者的技術轉讓，此類申請不予受理。

2.1.5 中藥品種保護期 被批準保護的中藥品種，在保護期內僅限于由獲得《中藥保護品種證書》的企業生產，《中藥品種保護條例》第十九條另有規定的除外。已申請中藥品種保護的品種，同品種的仿制藥申請將暫停受理。

2.2 申請單位應符合申報條件 仿制藥申請人應是藥品生產企業；改變劑型但不改變給藥途徑，增加新適應癥的注冊申請，應由具備生產條件的藥品生產企業提出等。申請人申報生產的藥品劑型應當與《藥品生產許可證》中載明的生產范圍一致；申報特殊品種制劑生產的，《藥品生產許可證》生產范圍相應劑型應標注與申報品種一致的藥品類別。申報生物制品、特殊藥品、原料藥、無菌原料藥及體外診斷試劑生產的，其《藥品生產許可證》副本上相應類別后應標注其通用名稱；《藥品生產許可證》應當在有效期限內。

2.3 研究機構應具備相應資質 2007年1月1日后開展的非臨床安全性評價研究，應按國家局《關于推進實施<藥物非臨床研究質量管理規范>的通知》（國食藥監安[2006]587號）有關要求，確定是否需在經過GLP認證、符合GLP要求的實驗室進行。申請新藥生產，樣品應在取得《藥品生產質量管理規范》認證證書的車間生產；新開辦藥品生產企業、藥品生產企業新建藥品生產車間或新增生產劑型的，其樣品生產過程應當符合GMP要求。

2.4 申請事項應符合規定

2.4.1 仿制藥申請和補充申請完成臨床試驗后無需再次申報受理 仿制藥注冊申請實行“一報兩批”，可直接申報生產，但應選填“生產”。符合規定的，國家局發給藥品批準文號或《藥物臨床試驗批件》。申請人按批件要求完成臨床試驗后，應直接向國家局藥品審評中心報送臨床試驗資料，并報送所在地省級藥監部門，無需再次申報受理。省級藥監部門組織對臨床試驗進行現場核查后出具《藥品注冊研制現場核查報告》，寄送國家局藥品審評中心。國家局依據藥品審評中心技術意見，發給藥品批準文號或《審批意見通知件》。補充申請批準的臨床試驗，其程序同仿制藥申請完成臨床試驗后的報送要求。

2.4.2 新藥申請減免臨床試驗應在申請臨床階段提出 罕見病、特殊病種等情況，要求減少臨床試驗病例數或免做臨床試驗的，應在申請臨床試驗時提出，并經國家局審查批準，不應直接申報生產。

2.4.3 分期批準的藥物臨床試驗應以補充申請形式申報下一期臨床試驗 申請人按《藥物臨床試驗批件》要求完成指定階段的臨床試驗后，應以國家局審批的補充申請（選擇“其他”項）形式，申請進行下一期臨床試驗并提交相應的臨床試驗資料。

2.5 藥品注冊申請表應填寫準確、規范、完整 申請人可登錄www.sfda.gov.cn下載“藥品注冊申請表報盤程序”，按【填報說明】要求逐項認真填寫，仔細核對，確保準確無誤。注冊申請的每個規格填寫一份申請表，同品種的多個規格應分別填寫申請表。對于存在同品種已被受理的申請或有同期申報的原料藥、制劑或不同規格品種，應在申請表【同品種已被受理或同期申報的其他制劑及規格】項注明關聯信息，填寫由同一申請人申報的該品種已被受理或同期申報的其他原料藥、制劑或不同規格品種的受理號及名稱；若未完成臨床研究申請生產的須填寫原臨床申請受理號。【補充申請內容】項應簡要填寫本次補充申請所變更的各項具體內容。【提出現補充申請理由】應根據實際情況如實填寫。申報資料中所提交聲明及情況說明類文件應加蓋申請單位公章。

2.6 藥品注冊申報資料應符合要求并一次性提交齊全 ①藥品批準證明性文件及其附件：完成臨床試驗后申報生產時應當提供《藥物臨床試驗批件》復印件及臨床試驗用藥的質量標準，多個規格同時申報生產，應注意所有規格都應提供《藥物臨床試驗批件》。同品種多個規格的補充申請，應分別提供藥品注冊批件。②申請人資格證明文件：申請藥物臨床試驗或新藥證書的申請人，應提供其機構合法登記證明文件（營業執照等）的復印件；申請新藥或仿制藥生產的申請人，應提供有效的《藥品生產許可證》及其變更記錄頁、營業執照、GMP證書復印件。若因新開辦企業、新增劑型等原因無法提供GMP證書的，應在取得相應生產范圍的《藥品生產許可證》后方可申報生產。③專利情況：注冊申請人應對其申請注冊的藥物或使用的處方、工藝、用途等。④特殊藥品：注冊申請須提供研制立項批復文件復印件。⑤原料藥的合法來源證明：單獨申請注冊藥物制劑的，須提供原料藥的合法來源證明文件，一式2份，分別放入資料項目2和資料項目13號的資料中。使用國產原料藥的申請人，應提供該原料藥的藥品批準證明文件、檢驗報告書、藥品標準、原料藥生產企業的營業執照、《藥品生產許可證》、《藥品生產質量管理規范》認證證書、與該原料藥生產企業簽訂的供貨協議、銷售發票等的復印件。使用進口原料藥的，應提供與該原料藥生產企業或國內合法的銷售代理商簽訂的供貨協議、《進口藥品注冊證》或《醫藥產品注冊證》、口岸藥品檢驗所檢驗報告書、藥品標準復印件等。⑥直接接觸藥品的包裝材料和容器：新藥及仿制藥注冊申請應提供直接接觸藥品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或《進口包裝材料和容器注冊證》復印件。⑦委托研究情況：對于申請人委托其他機構進行藥物研究或進行單項試驗、檢測、樣品的試制等的，還應在申請注冊時提交委托試驗合同。藥品注冊申報資料中有境外藥物研究機構提供的藥物試驗研究資料的，必須附有境外藥物研究機構出具的其所提供資料的項目、頁碼的情況說明和證明該機構已在境外合法登記的經公證的證明文件。⑧補充資料情況：新藥申請藥品注冊申報資料應一次性提交，進入特殊審批程序的注冊申請或者涉及藥品安全性的新發現及按要求補充資料的除外。

3 結語

藥品注冊申請人應在確認具備申請資質后，嚴格按照《藥品注冊管理辦法》的資料要求，提供完整、規范、真實、有效的申報資料，并對全部資料的真實性負責。