低位直腸癌術前同步放化療的遠期療效及安全性研究

胡學鋒 黃國森 閔燕飛 呂志倩 劉桂超 蘇建淳

直腸癌是我國常見的惡性腫瘤，其發病率逐年增高，大部分患者病期較晚，療效不佳(尤其是T3-4的患者)，高復發率及無法保留肛門功能一直困擾著臨床工作者，如何提高低位直腸癌的切除率、保肛率及控制術后復發，成為當今研究熱點，我院2005年1月至2009年9月對51例局部進展期直腸癌進行了術前同步放化療，療效較好，安全性高，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2005年1月-2009年9月，經病理檢查確診、排除遠處轉移的局部進展期(T3/T4)低位直腸腺癌(距肛緣≤9 cm)患者51例。男性32例，女性19例。年齡24～75歲，T3期29例，T4期22例。全部病例PS≤2，未接受任何治療。

1.2 治療方法

1.2.1 放射治療 患者取俯臥位，真空袋或熱塑體膜固定。6-MVX線，一后兩側野三野等中心照射技術，靶區包括原發灶、盆腔淋巴引流區、肛管、會陰和真骨盆壁。上界為L5下緣;下界為肛門下緣，兩側界為真骨盆外1～2 cm;側野上下界同后野;后界為骶椎后緣;前界為骶岬前緣2～3 cm。劑量50 Gy，每次2 Gy，照射劑量比2∶1∶1。5周完成。

1.2.2 化學治療 在放療開始時給予卡培他濱1 650 mg/m2，口服，每天2次，間隔12 h，連用5周。

1.2.3 放化療毒副作用觀察 治療期間每周檢測血肝、腎功能等生化指標及相關腫瘤指標物，并記錄大便次數及末梢神經感覺改變。按WHO毒性分級標準評價同步放化療不良反應(0～4級)。

1.2.4 手術治療 放療后休息3～4周行手術治療，手術均遵循全直腸系膜切除術(TME)原則。

1.3 療效評價

術前行盆腔MRI、腹部超聲檢查。按WHO標準分為CR:腫瘤完全消退，切除標本中已無腫瘤存在;PR:腫瘤部分緩解，切除標本腫瘤體積較術前縮小＞50%，病理結果顯示腫瘤浸潤深度變淺;SD:病情穩定無變化，切除標本腫瘤體積縮小＜25%，腫瘤浸潤深度無改變;PD:疾病進展、腫瘤增大，腫瘤浸潤深度加深。標本還參照DWORAK，S腫瘤消退分級(tumor regression grading，TRG)進行評定:TRG0為腫瘤無消退，腫瘤細胞無變化;TRG1為腫瘤輕微消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化，但不超過腫瘤體積的25%;TRG2為中度消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化，纖維化占26%～50%;TRG3為腫瘤消退良好，纖維化細胞長出腫瘤外，占50%以上;TRG4為腫瘤完全消退，完全找不到腫瘤細胞，僅見纖維組織。

1.4 統計學處理

所得數據應用SPSS 13.0統計軟件包進行統計學處理，采用Kaplan-meier法統計分析無病生存與總生存率。

2 結果

全部患者按計劃完成放、化療。中位隨訪時間64(38～93)個月。術前發現3例(5.88%)患者腫瘤臨床完全消退占，未行手術治療，一直隨診觀察。其余48例患者均行根治性切除術，完成保肛手術43例，占直腸癌根治性切除術的89.58%，全組實際保肛率達90.20%(46/51)，無疾病進展及手術死亡者。

術后標本有10例未發現腫瘤細胞，確認為病理消退，前述臨床消退3例，腫瘤總消退率為25.49%。按WHO評判標準，CR 13例，PR 31例，SD 7例，PD 0例。根據DWORAK，S腫瘤消退分級(TRG)，TRG0 2例，TRG1 5例，TRG2 11例，TRG3 20例，TRG4 10例，腫瘤降期應為TRG4+TRG3+TRG2，本組腫瘤降期共41例，占80.39%。免疫組化結果顯示其中CEA轉陰2例、VEGFR轉陰15例。局部復發5例，肺轉移5例，肝轉移12例，5年無病生存率(DFS)70.59%，總生存率(OS)80.39%。

術前新輔助放化療主要不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉、白細胞減少、乏力等。51例患者全部完成術前同步放化療，1、2級不良反應總發生率為78.43%(40/51)，3、4 級不良反應總發生率為 21.56%(11/51)。無1例因術前放化療不良反應而停止行手術或死亡。

3 討論

以往單純手術治療直腸癌存在著較高的局部復發率、遠處轉移率和肛門括約肌功能喪失，嚴重影響了直腸癌患者的生存和術后的生活質量。上世紀八九十年代，歐美國家對可手術切除的直腸癌的單純術前放射治療做了一系列研究，結果認為新輔助放療可以顯著降低局部復發率。EFCD9203［1］及 EORTC22921［2-3］兩項研究顯示術前新輔助放化療在術前新輔助放療的基礎上可以進一步降低局部復發率，同時降低了腫瘤的臨床分期。德國CAO/ARO-094研究［4］顯示術前同步放化療盡管未能提高總生存率，但是保持著與術后同步放化療相同的長期生存率，與此同時術前新輔助放化療在術后輔助放療的基礎上可以進一步降低局部復發率，進一步提高保肛率，但并不增加毒副作用，因此確立了新輔助放化療聯合TNM手術在直腸癌治療地位，直腸癌新輔助放化療可以使腫瘤消退、降期，從而提高手術可切除性［5］和保肛成功率［6-7］，同時也可以增加對局部腫瘤控制和提高無病存活期［8-10］，目前術前新輔助放化療已經成為Ⅱ～Ⅲ期患者的標準治療模式。

5-Fu及其衍生物在直腸癌治療中的地位已經得到了全世界的公認，在直腸癌術前新房輔助放化療中人們自認而然首選5-Fu及其衍生物。大量研究報道［11-13］了5-Fu具有放射增敏作用，其放射曾敏作用已得到認可。實踐證明，CF對5-Fu的生化調節機制進一步促進了5-Fu對放射線的增敏作用。5-Fu+CF/卡培他濱與放療同時進行是近年來常用方案之一。近年來的臨床實踐證實，對局部晚期直腸癌采取術前放化療方案，可提高療效，降低腫瘤的臨床分期，利于手術切除，提高保肛率。在一項研究中，29例局部晚期同步放化療后，23例進行了手術，其中18例為根治術。術后病理完全緩解率為13%，腫瘤降期高達90%。瑞士的一項研究［14］結果顯示，術前新輔助放化療可顯著提高切除率，5年無病生存率顯著提高(66%)。本研究入組病例共51例，經術前放、化療，例患者腫瘤臨床完全消退，腫瘤完全消退率達25.49%，未見疾病進展。按DWORAK，S腫瘤消退分級，病理有效率或降期(TRG2+3+4)為82.14%。本組隨訪5年無病生存率為70.59%，總生存率為80.39%。

CEA、VEGFR在直腸癌的腫瘤學生物學特性中有著重要的地位。CEA與直腸癌的浸潤深度、淋巴結轉移、腫瘤的復發轉移及病理類型有著非常密切的關系。而VEGFR在腫瘤血管生成中起著非常重要的作用，它與腫瘤的浸潤、發展、侵襲高度相關。CEA、VEGFR的轉陰是否與直腸癌局部復發率是否有關系目前還無足夠的證據，本研究的發現是否預示著可以從另一個角度解釋術前放化療可以降低局部復發率呢?有待進一步的研究。

本組患者均能完成治療計劃，有1例出現Ⅲ度骨髓抑制，2例出現3級手足綜合征，2例胃腸道Ⅲ度反應;CAO/ARO-94研究報道很少出現Ⅳ度毒性反應，本研究的不良反應數據均低于以往國外大型研究［12-13］的數據，可能與本研究所選取的樣本量少有關。

新輔助放化療可以使腫瘤縮小和腫瘤降期，未增加手術并發癥，安全可靠，成為當今局部晚期直腸癌的標準治療模式。新輔助放化療致腫瘤生物學特點的改變是否與局部控制率相關有待我們的進一步研究。

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