多囊卵巢綜合征的研究進展

天津市北辰區中醫醫院（300400）張秋霞 楊茜

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是育齡婦女的常見病之一，以雄性激素過多和持續無排卵為臨床主要特征，其所致患者個體近期、遠期病癥差異較大，PCOS至今病因尚不明確，成為婦科內分泌研究的熱點之一。

1 PCOS的病因

PCOS的確切病因尚不清楚，研究表明，可能是某些遺傳基因與環境因素相互作用引起的。PCOS有家族聚集現象，被推測為一種多基因病，絕大多數PCOS遺傳的候選基因是影響雄激素生物合成、轉運、作用和調節的基因，與胰島素抵抗和相關異常有關的基因以及與慢性炎癥相關的基因[1]。目前，炎癥學說是國內外的一個研究熱點，它與多種疾病有關，包括PCOS，炎癥因子與抗炎因子的不平衡可能在PCOS的發病中起重要作用[2]。同時，環境因素還包括抗癲癇藥物、地域、營養和生活方式等。

2 PCOS的臨床特點

2.1 月經失調、不孕 PCOS者主要癥狀，常表現為月經稀發或閉經，閉經多為繼發性，絕大多數無排卵，少數稀發排卵，排卵后會有黃體功能不全。生育期婦女因排卵障礙及月經失調而導致不孕。青春期PCOS患者月經異常發生率明顯增高，除月經稀發外，還有閉經和月經紊亂[3]。近年來有學者認為最早應在初潮2～3年后診斷，但青春期如出現月經紊亂和多毛，并有宮內接觸高雄激素史、出生體重過低或過高、難治性肥胖伴有黑棘皮癥、糖尿病或代謝綜合征的家族史、腎上腺功能早現等PCOS的高危因素，則有必要行PCOS有關篩查[4]。

2.2 多毛、痤瘡 由高雄激素血癥引起，可出現不同程度多毛，70%有小胡須，面部、軀體多毛，乳房有毛，臍下正中、大腿部、肛周毛發硬、粗，尤其是陰毛，分布呈男性型。油脂性皮膚及痤瘡也常見，與體內雌激素刺激皮脂腺分泌過盛有關，多見于面額、雙頰，囊腫可變瘢痕。

2.3 肥胖 研究發現，超過半數的PCOS患者為肥胖體質，且多為內臟型肥胖，肥胖患者體內脂解酶敏感性增高，能夠動員大量沉積的脂肪，釋放脂肪酸，甘油三酯合成增多，導致體內胰島素抵抗，同時脂肪沉積，餐后胰島素水平升高，顯示胰島素代謝異常，更加重了胰島素抵抗程度。胰島素刺激雄性激素合成，作為促性腺激素的協同因子刺激卵泡膜細胞產生雄性激素，同時通過增強細胞色素活性也促進雄性激素的合成[5]。

2.4 黑棘皮癥 指頸后、腋下、外陰、腹股溝等皮膚皺折處是灰棕色、天鵝絨樣，片狀、角化過度的病變，有時呈疵狀，皮膚色素加深。黑棘皮癥是嚴重胰島素抵抗（IR），嚴重高胰島素血癥的一種皮膚變化。

2.5 多囊卵巢 經陰道B型超聲檢查是PCOS形態學診斷的金標準，可不受肥胖等影響，利用高頻探頭，更能清晰地觀察子宮和卵巢內部的細微結構，更真實反映多囊卵巢的髓質血流特征改變[6]。目前對PCOS的診斷看法仍不一致，最常用的標準是：①卵巢包膜外觀異常；②卵巢體積＞5.5cm3；③一側或雙側卵巢有12個以上直徑為2～9mm的卵泡；④卵巢體積＞10ml。

2.6 內分泌水平改變

2.6.1 雄激素 卵巢內雄激素由卵泡膜及間質細胞合成，受LH調節，直接或間接來源卵巢的睪酮占循環總量的2/3，是卵巢雄激素來源的標志；卵巢源性的雄激素是雌激素產生的必要前體，是卵泡選擇、閉鎖及黃體功能所必需的，高雄激素血癥在卵巢可使基質增生并加速卵泡閉鎖。

2.6.2 雌激素、促性腺激素 PCOS患者下丘腦GnRH分泌脈沖頻率增加，垂體對GnRH敏感性增加，GnRH誘導的GnRH受體增加，使垂體分泌LH的頻率及幅度增加，無周期性改變及LH峰出現，高頻率的GnRH分泌增加LH的分泌，同時由于多囊性卵巢分泌過多抑制素選擇性抑制垂體FSH分泌，從而使LH/FHS比值增加。LH直接作用于卵巢的卵泡膜細胞，增加細胞內細胞色素P450c17α-羥化酶的活性，使卵巢內卵泡膜細胞產生過多雄激素。已證實PCOS患者垂體對外源性GnHR的敏感性增加，LH釋放頻率及幅度增加，從而造成高LH血癥，形成惡性循環。

2.6.3 胰島素及胰島素抵抗（IR） 約70%的PCOS患者可出現血胰島素水平升高，或血糖水平升高，或口服葡萄糖耐量試驗提示糖耐量低減，由于PCOS異常的內分泌環境，易發生2型糖尿病[7]。IR是指機體外周組織對INS敏感性降低，使INS生物學作用減弱，通常是指對糖代謝的效應下降，即在生理水平INS情況下，器官、組織、細胞吸收、利用葡萄糖的效能低于正常。由于葡萄糖不能得到充分利用，血糖升高，引起INS分泌代償性增加，形成高胰島素血癥。

2.6.4 泌乳素 血泌乳素水平升高，10%～30%的PCOS患者表現為輕或中度的高泌乳素血癥，其機制可能為雌激素持續刺激所致。

3 PCOS的診斷

現階段推薦采用2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫學學會（ESHRE/ASRM）鹿特丹專家會議推薦的標準在中國使用。①稀發排卵或不排卵；②高雄激素的臨床表現和/或高雄激素血癥；③超聲表現為多囊卵巢（一側或雙側卵巢有12個以上直徑為2～9mm的卵泡，和/或卵巢體積大于10ml）。以上3條中符合2條，并排除其他高雄激素疾病如先天性腎上腺皮質增生（CHA）、庫興綜合征、分泌雄激素的腫瘤等。

4 PCOS的治療

4.1 一般治療 大多數PCOS患者體重超重或肥胖，加強運動，戒煙戒酒，控制過多的食物攝入，動員體內儲存的能量釋放，減少脂肪儲存，降低膽固醇、改善血脂，提高機體的胰島素敏感性，進而改善高雄激素，促進排卵。大量證據表明，體重下降可以改善PCOS患者雄激素過多的癥狀以及排卵功能[8]。

4.2 藥物治療

4.2.1 降低雄激素 可糾正高雄激素血癥，改善雄激素水平升高的臨床表現；同時可有效避孕，周期性撤退性出血還可改善子宮內膜狀態，預防子宮內膜癌的發生。應用達英-35，可降低T、FIN、LH、LH/FSH值，糾正PCOS患者的內分泌紊亂，為建立周期性卵泡發育及促排卵做好準備[9]。對無明顯雄激素水平升高且無明顯胰島素抵抗的無排卵患者，可單獨采用定期孕激素治療。有生育要求而難于控制的高LH水平患者，可使用GnRHa調節垂體Gn分泌。

4.2.2 胰島素抵抗的治療 對于PCOS患者存在胰島素抵抗的癥狀，二甲雙胍可以改善糖代謝、抑制卵泡膜細胞對雄激素的產生，從而改善高雄激素癥狀，但對月經的改善不理想[10]。目前多用二甲雙胍聯合達英-35治療PCOS，兩藥合用既能改善胰島素抵抗又可糾正高雄激素血癥，減少卵巢產生雄激素，阻斷高雄激素與LH之間的異常調節，調節內分泌環境，提高促排卵藥物的敏感性。

4.2.3 促排卵治療 克羅米芬（CC）為PCOS的首選藥物，為非類固醇類抗雌激素制劑，但其具有的拮抗雌激素作用能夠使宮頸黏液減少、子宮內膜變薄，從而影響受精卵的著床[11]。促性腺激素：常用的促性腺激素為人絕經期促性腺激素、高純度FSH（HP-FSH）和基因重組 FSH（γ-FSH），適用于耐CC的無排卵不孕患者。來曲唑是目前已上市的選擇性最強的非甾體類芳香化酶抑制劑，特別是與FSH合用時，可降低FSH的用量，對子宮內膜無負面影響，具有高度選擇性和可逆性，口服生物利用度高[12]。

4.3 手術治療 腹腔鏡下卵巢打孔術（laparoscopic ovarian drilling，LOD）主要用于CC抵抗；因其他疾病需腹腔鏡檢查盆腔；隨診條件差，不能進行促性腺激素治療監測者；建議選擇體重指數（BMI）≤34kg/m2，LH＞10U/L，游離睪酮水平高的患者作為治療對象。經陰道超聲引導的卵巢間質水凝術（TOSH），在局麻下經陰道B超引導用取卵針穿刺卵巢皮質，將75℃的無菌生理鹽水注入卵巢間質。

4.4 輔助生殖技術 近年來人類IVM技術的經驗大多來自于PCOS的應用。對于取卵前是否使用Gn，各家報道不一，多數研究認為，FSH/HMG和HCG的使用會增加獲卵率和卵子成熟率及可接受的妊娠率。

4.5 中西醫結合治療 目前，對PCOS的中西醫結合治療多為中藥作為輔助或聯合用藥配合西醫的促性腺激素類藥、促排卵藥、抗雄激素類藥、胰島素增敏劑對PCOS進行治療，從而明顯提高以上各類藥物的治療效果。楊培莉[13]使用膈下逐淤湯通過活血化瘀，兼以補腎、祛濕、解郁、瀉火，從而達到調理月經周期、促進排卵的作用。總之，基于目前對PCOS的認識，還需進行更加全面、深入的研究與探索。