醫院液體制劑中防腐劑的應用

莊俊鵬，黃獻川

(福建醫科大學附屬漳州市醫院，福建漳州363000)

醫院制劑室一般條件下在配制液體制劑的過程中很難完全杜絕微生物的污染，且藥品使用過程中使用者多次啟封也容易造成污染，因此配制液體制劑時，就需要選擇適當的防腐劑，以保證藥品質量，保障臨床用藥安全。

1 醫院制劑常用的防腐劑

防腐劑是指能防止或抑制病原微生物生長發育的化學藥品，理想防腐劑應具有以下特性:防腐劑本身的理化性質和抗微生物性質穩定，在長期貯存過程中不分解、不沉淀;有足夠的溶解度，能達到有效抑菌濃度;在抑菌濃度范圍內其本身無特殊臭味，對人體無毒、無刺激，抑菌譜廣，抑菌能力強，能在較廣的PH范圍內對大多數微生物發揮抑菌效果[1］。目前醫院制劑中，常用的防腐劑有以下幾種。

1.1 羥苯酯類:羥苯酯類又稱作尼泊金，該類防腐劑隨碳鏈的增加，親水性降低，抗菌效力增加，作用機制為其未解離的分子親油性強，易透過細胞膜進入細胞內，與病原微生物酶系統結合影響或阻斷其新陳代謝，從而起到防腐作用[1］本品具有廣譜殺菌作用，對霉菌的抑菌效能較強，但對細菌的抑制效果較弱[2］。目前該類最常用的品種為羥苯乙酯，羥苯乙酯在PH值3～6的酸性溶液中性質穩定，PH值大于8則逐漸水解，作用減弱，防腐濃度為0.03% ～0.15%。羥苯乙酯在外用制劑中大劑量使用對皮膚細胞有一定的毒性[3］。

1.2 苯甲酸類:苯甲酸類防腐劑主要包括苯甲酸及苯甲酸鈉，防腐效力也與未解離的分子數相關，PH值較低時，未解離酸分子不多，抑菌力強。苯甲酸類對酵母菌、霉菌及部分細菌效果好，防腐最佳PH值2.5～4，PH值大于5時幾乎無活性[4］。該類防腐劑在我國廣泛應用于食品，飲料中，其對人體的毒性越來越受到關注，且其對人體的毒性有疊加作用[4］，現在許多發達國家已經停止使用苯甲酸類，而選用山梨酸類防腐劑[5］。

1.3 山梨酸類:山梨酸類對霉菌、酵母菌和需氧性菌均有顯著抑制作用，對厭氧菌性芽孢菌、嗜酸乳桿菌效果差，毒性僅為苯甲酸的1/4，防腐效果是苯甲酸鈉的5～10倍[5］，適用PH值范圍較苯甲酸廣，PH值3時效果最好，PH值6.5以下有效，與過氧化氫合用，抗微生物活性顯著增強。

1.4 季銨鹽類:季銨鹽類防腐劑主要作用于細菌的細胞膜或競爭其輔酶，降低表面張力，增加菌體胞漿膜的通透性，使細胞破裂、溶解。該類防腐劑適用范圍廣，PH值3～9范圍內均有抑菌活性，但在堿性條件下作用較強[6］。其與水楊酸鹽、磺胺類的鈉鹽、氯霉素等類存在配伍禁忌，且較高濃度時會引起明顯的皮膚紅腫、發干等現象[1］。該類常用的有苯扎氯銨、苯扎溴銨(新潔爾滅)度米芬等，多數用于外用制劑。

1.5 洗必泰:洗必泰作為防腐劑的用量為0.02% ～0.05%，除對嗜酸桿菌、芽孢、霉菌和病毒無效外，對其他革蘭氏陰性和陽性細菌都有效，如本品與苯甲醇、苯扎氯銨等合用，對綠膿桿菌的殺菌力增強[2］，適用范圍PH值3～9，最佳PH值6～9，多用于外用制劑。

2 液體制劑中防腐劑的選擇

2.1 根據PH值選擇溶液防腐劑:在多數的液體制劑都可用羥苯乙酯作為防腐劑，該防腐劑適用于酸性、中性及弱堿性制劑，通常內服制劑使用濃度為0.05%，外用制劑使用0.1%濃度，五官科制劑可使用0.03%濃度。對于酸性液體制劑，也可選用苯甲酸類或山梨酸類防腐劑。而在堿性較大(PH＞8)的液體制劑中，則不宜選用以上幾種防腐劑，雖然在堿性條件下，細菌霉菌均不宜生長，但在實際工作中，也能檢出細菌污染[7］，我們可以選用杜米芬、新潔爾滅、洗必泰等能在堿性條件下也能有較好抑菌能力的防腐劑。

2.2 根據制劑成分選擇防腐劑

2.2.1 高濃度鹽溶液防腐劑的選擇:在高濃度的鹽溶液中，如50%硫酸鎂溶液，由于具有鹽析作用，羥苯酯類防腐劑無法在溶液中達到有效抑菌濃度，則可選用0.01%杜米芬或0.03%苯甲酸等在液體中溶解度較大的防腐劑。

2.2.2 制劑成分對防腐劑有抑制作用:制劑中某些成分對防腐劑的使用效果也有一定的影響，含有表面活性劑的制劑，如果使用羥苯酯類、苯甲酸類防腐劑，則表面活性劑濃度越大，防腐劑的量也需隨之增大，才能達到有效的防腐能力。因為這些防腐劑均是以未解離的分子狀態來產生殺菌防腐作用，表面活性劑可與防腐劑產生絡合作用，增加水溶性，降低脂溶性，從而降低了其對微生物細胞膜的通透性，使防腐能力下降[8］;在混懸劑中如含有氧化鋅、爐甘石等混懸顆粒對防腐劑具有吸附性，也會影響防腐效果;季銨鹽類與其他陰離子表面活性劑及軟皂、枸櫞酸鹽等配伍會使作用減弱[2］。

2.2.3 制劑成分有防腐效果:有的液體制劑成分本身即有防腐效果:制劑含醇量在20%以上，即有防腐作用，如酊劑、醑劑等;含0.1% ～0.5%以上苯酚的液體制劑也不需加入防腐劑;含有30%甘油的制劑也具有防腐作用，如甘油護膚水，碳酸氫鈉滴耳液等;水合氯醛溶液由于水合氯醛有抑菌作用，也不需要另外加入防腐劑。

2.2.4 需加入防腐劑的抑菌制劑:有的制劑中雖然含有能抑菌的成分，但效力不足，還需要加入適當的防腐劑。如甲麻滴鼻液，處方中含有0.5%甲硝唑，但是甲硝唑對其抗菌譜外的微生物無殺滅作用，故制劑中還需要加入0.03%羥苯乙酯為防腐劑;消毒防腐劑硼酸溶液，由于其本身防腐作用較弱，易被微生物污染，可加0.01%新潔爾滅為防腐劑;高濃度糖漿劑的蔗糖含量接近飽和，滲透壓高，本身就有防腐能力，但含糖低的糖漿劑則易于染菌，需加入防腐劑。

2.3 防腐劑的聯合應用:在實際工作中，我們也可將作用性質不同，抑菌范圍有別的防腐劑共用，以增強防腐效果。比如苯甲酸的防霉作用較羥苯乙酯弱，而防發酵能力較羥苯乙酯強，二者聯合應用對防止發霉和發酵效果好[6］;又如低濃度季銨鹽類防腐劑對革蘭氏陽性菌效果好，對革蘭氏陰性菌及霉菌的效果較差，與三氯叔丁醇及羥苯酯類合用后，便能收到良好效果;依地酸鈉本身無抑菌作用，但可增強某些抑菌劑如潔爾滅等對綠膿桿菌的作用[2］。

3 結語

合理地使用防腐劑，可抑制微生物生長，防止藥品霉敗變質，從而延長有效期，是保證醫院制劑質量必不可少的手段。醫院制劑室在進行制劑處方申報時，應根據藥品成分的性質選擇適當的防腐劑品種及用量，以達到適宜的防腐作用。

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