冠狀動脈無復流現象的病理生理學研究進展

李 然，邱春光，韓戰營

(鄭州大學第一附屬醫院心內科 河南鄭州 450052)

冠狀動脈無復流現象(Coronary No-reflow Phenomenon，NR)指急性心肌梗塞(Acute Myocardial Infarction，AMI)患者通過經皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous coronary interventions，PCI)或靜脈溶栓治療，其梗死的相關動脈(Infarction Relative Artery，IRA)再通后，冠狀動脈造影排除病變部位因內膜撕裂、管壁夾層、血栓栓塞、急性支架內血栓形成、心外膜血管痙攣等因素，IRA支配區域心肌組織無灌注或灌注不良的現象。NR的發生是各種類型心肌梗塞遠期不良心血管事件的獨立預測指標。研究探討NR發生發展過程中病理生理機制以進行診斷和防治，對改善AMI患者心功能及遠期預后有重要的臨床價值［1］。現對近年有關無復流現象的病理生理學機制研究進展綜述如下。

1 無復流現象發生率

最初Kloner(1974)在冠脈閉塞后再灌注的實驗模型上觀察到即使解除心外膜阻塞，心肌仍很少或無血流灌注，將其描述為無復流現象(No-reflow Phenomenon)［2］。Bate(1986)報告冠脈造影時無復流與梗塞動脈中異常的前向造影劑充盈緩慢相關［3］。此后，多位學者先后報告無復流現象發生于AMI、經靜脈藥物溶栓、PTCA、支架置入術和動脈消蝕技術。冠脈造影顯示的無復流發生率0.6%～14%，其中選擇性PCI時為0.6%～3.1%，AMI急診PCI時高達11%～30%。各報道間差異可能因判定標準、臨床背景及介入術式而不同。無復流較多發生于血栓病變負荷較重的AMI(2.4%～14%)和含有脆性碎片的退變靜脈橋(7.2%～13.4%)進行機械性血運重建術。無復流發生率最高的是各種動脈粥樣斑塊消蝕技術(Debulking):旋磨(Rotablator)為1.2%～9.1%;定向旋切(DCA)為0%～13.4%，吸出旋切(TEC)為0.5%～11.9%［3］。

2 病理生理學研究進展

2.1 再灌注期間超微結構改變 冠狀動脈閉塞180 min后，缺血范圍內的心肌細胞表現出顯著的細胞內水腫:線粒體腫脹并出現無定形的致密體，肌膜膜結構大量斷裂。血管內皮損傷包括吞飲小泡的減少，內皮細胞腫脹區域可見管腔內面芽狀的水泡形成，內皮細胞間形成間隙并可見出血灶［4］。發生不可逆損害的心肌細胞主要分布于心內膜下區域。

再灌注即刻，所有缺血區域可見毛細血管腔內皮突起和膜結合結構。心肌恢復灌注3.5 h后的情況與再灌注后即刻表現形成鮮明對比:彌漫性收縮壞死帶和過度收縮的肌節。相比再灌注損傷的初始，嗜中性粒細胞數量幾乎增加20倍［5］。

2.2 再灌注時心肌血流量 在犬的心肌缺血和再灌注模型中，經過3.5 h再灌注后其區域大小較2 min時擴大近3倍。無復流區最初僅限于心內膜下心肌，3.5 h的再灌注后它既包括心內膜下心肌又包括中層心肌。冠狀動脈阻塞解除后，缺血心肌的立即表現出明顯的充血。在再灌注心肌范圍內血流量表現為進行性減少:30 min缺血后再灌注的流量是足夠的，但經過3.5 h缺血后再灌注血流變為極少量。早期解剖病理學觀察已經發現，這種發生在再灌注晚期的微循環延遲性堵塞，與嗜中性粒細胞積累和堵塞的毛細血管腔內有關，阻礙毛細管內血流在長時間心肌缺血再灌注后完全恢復［6］。

2.3 再灌注損傷 最初AMI試驗模型的理論基礎為:細胞死亡的機制是能源缺乏。那么再灌注將挽救可存活心肌。但后續研究逐漸揭示出再灌注具有雙重效應［7］:一方面使部分缺血心肌恢復;另一方面對心肌和微循環也有不良的影響，導致無復流區域的擴張，進一步擴大的心肌細胞損傷范圍。

再灌注本身導致嚴重缺血心肌細胞死亡還是更多的挽救可存活心肌組織?后處理(post condition)概念的提出，回答了這個問題。通過造成間斷缺血來進行后處理，在再灌注早期可更大程度的恢復存活心肌［8］。有關直接PCI期間后處理的隨機臨床試驗明確了其臨床意義與心肌再灌注損傷間的關系:通過后處理降低36%的心肌梗塞范圍，并且顯著改善梗塞后一年收縮功能［9］。

心肌梗塞的再灌注結果不僅取決于缺血損傷還取決于再灌注期間發生的損傷。冠狀動脈血流恢復后眾多相互關聯和迅速發展的生化和生物過程被激活，導致再灌注過程中內皮細胞和心肌細胞的損傷［10］。

2.4 氧化應激 缺血心肌再灌注過程中，釋放的活性氧物質(reactive oxygen species，ROS)較細胞抗氧化防御機制所能中和的量高得多［11］。ROS的產生同時涉及心肌細胞和內皮細胞，以及后續階段活化的中性粒細胞。心肌細胞線粒體內電子傳遞鏈重新建立，生成泛醌和活性氧自由基。缺血心肌細胞內ATP分解，腺苷、肌苷等經由黃嘌呤氧化酶催化生成釋放大量的氧化降解產物是ROS另一個重要來源［12］。由內皮細胞釋放的一氧化氮(NOS)與過氧化物質反應而形成反應性極高的過氧化亞硝酸離子(ONOO-)、過氧亞硝酸鹽，二者可與細胞內DNA、蛋白質和脂類發生反應［13］。

血小板聚集釋放高濃度血清素和血栓素A2，可導致冠狀動脈血管收縮，減少心肌灌注，導致內皮依賴性血管舒張功能受損。已證實在直接PCI治療患者中，入院時較高的血漿血栓素A2的水平，與無復流現象的發生相關［14］。過氧化亞硝酸鹽會導致四氫生物蝶呤(BH4)氧化，BH4是血管內皮NOS的重要輔助因子［15］。BH4合成和再循環減少將導致BH4脫離內皮NOS產生過程，轉而進入ROS產生過程并產生過氧化產物。ROS連同補體激活，作為細胞趨化刺激，導致再灌注開始數小時后，大量活化的嗜中性粒細胞內流［16］。

再灌注過程中，氧和代謝底物的重新進入將重新觸發ATP生成，通過重新啟動的離子泵轉運方式以快速糾正細胞內酸中毒，由于 H+外流的同時Na+和Ca2+內流，最終導致細胞內鈉鈣超載。隨著鈉離子內流將出現水內流，導致細胞腫脹。由于在再灌注后缺血性細胞膜脆性增加，這使得肌膜更易于破裂。鈣超載可能會導致持續性的肌原纖維的收縮，由于快速肌球蛋白交聯循環而產生心肌纖維攣縮［17］。這將導致細胞骨架發生不可逆的縮短和細胞膜的膜破裂。由于鈣超載通過縫隙連接擴散到相鄰的細胞，故而病理檢查時出現典型帶狀壞死。

2.5 炎癥反應 缺血再灌注過程可激活炎癥反應。再灌注最初的幾個小時，梗死區的微血管充血，涌入大量中性粒細胞。在之后的24～48 h，中性粒細胞逐步遷移到梗塞心肌細胞內［18］。激活的中性粒細胞涌入，導致微循環血管堵塞。再灌注心肌內，由活化的中性粒細胞釋放的細胞因子，如血栓素A2和ROS會加劇內皮細胞的活化，促進血管收縮和氧化應激。

2.6 血栓栓塞和/或斑塊物質栓塞 IRA自發形成的或與冠狀動脈介入治療操作相關的斑塊物質栓塞、微循環內血栓形成也影響無復流現象。Topol E J［19］開創性地提出在動脈粥樣硬化性血管疾病治療中可能存在的栓塞具有臨床重要性。在直接PCI患者中，通過血管造影可檢測到6%～15%的患者存在遠端大塊栓塞，與心肌再灌注不良和較差的預后相關［20］。

對接受球囊成形術或溶栓治療術后近期死亡的患者進行尸檢，發現81%的病例存在血栓性物質微栓塞或在心肌微循環內發現動脈粥樣硬化碎片［21］。最近的一項研究通過應用血流多普勒導絲發現遠端栓塞在急診PCI中幾乎是一個普遍存在的現象［22］。栓塞主要發生在支架釋放過程中，大量的栓子與冠脈流量減少和左室心功能恢復受損有關。

通過血管內超聲虛擬組織學成像檢查(Intravascular ultrasound-virtual histology，IVUS-VH)發現，在急診PCI患者中存在1個大的壞死核心將增加醫源性微栓塞發生:壞死核心體積，可作為ST段抬高的發生、直接支架置入后NR的最佳預測指標［23］。

這些研究促進各種遠端保護和血栓祛除設備的發生發展。薈萃分析結果顯示，關于遠端保護裝置的研究中未顯示明確獲益，而使用血栓抽吸裝置的研究中觀察到陽性結果［24］。在首個大型的隨機臨床試驗中，對STEMI患者直接PCI之前進行手動血栓抽吸的輔助治療，可顯著改善心肌血流分級［25］。1年的隨訪結果顯示，血栓抽吸組患者的死亡率為傳統PCI治療組患者的一半［26］。

3 結語

NR發生在大約三分之一STEMI患者直接PCI治療的過程中。NR的病理生理過程中所涉及的各種因素，仍有待繼續研究。有關缺血-再灌注損傷中微循環的超微結構變化，隨后的關于缺血再灌注損傷，氧化應激，炎癥反應，遠端栓塞等相關研究加深了對無復流過程的理解［27］。除了精簡直接PCI的診斷和轉診過程外，輔助性血栓抽吸，支架釋放前的相關措施，藥物應用［28］和形成缺血后適應，可能會限制心肌梗死面積，降低近遠期發展為心臟衰竭的風險，獲得更好的近遠期臨床預后。從病理生理學理論研究到臨床實踐應用，特別是基于詢證醫學模式的臨床干預，使得臨床醫生更加重視心肌微循環水平有效灌注。

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