腦梗死出血轉化的研究及進展

蘇 楠，楊偉民，滕軍放

(鄭州大學第一附屬醫院神經內科 河南鄭州 450052)

鄭州大學第一附屬醫院 滕軍放教授 審校

缺血性腦卒中是中老年人的常見病、多發病，有非常高的致死和致殘率，隨著溶栓治療的出現，急性缺血性腦卒中患者得到了巨大的福音。在溶栓獲得成功的同時，溶栓治療帶來的并發癥也引起了人們的重視，那就是繼發的顱內出血，即腦梗死出血轉化。腦梗死出血轉化可引起臨床癥狀加重，帶來治療上的矛盾，并引起不必要的醫患關系緊張，應引起臨床醫師的重視。本文現將腦梗死出血轉化的分類、發病機制、危險因素及預測因素綜述如下。

1 概述

1951年Fisher和Adam發現了急性腦梗死病灶內的繼發性出血現象，首次提出“出血性腦梗死(Hemorrhagic Infarction)”這一名稱［1］。溶栓治療出現后，研究者為區別是CT首次發現還是溶栓、抗凝等干預措施后出現，將溶栓、抗凝等干預措施后出現的腦出血稱為出血性轉化(Hemorrhagic Transformation，HT)”?，F在，隨著對HT研究的進一步深入和影像技術的發展，研究者們認為HT既可以是腦梗死的自然轉歸之一，也可以是溶栓或抗凝藥物之后的并發癥。CT發現的溶栓后HT發生率為6% ～43%，而磁共振的發現率則高達48%［2］;溶栓治療發生的嚴重顱內出血多發生于rt-PA 治療24 h之內［3］。

2 分類

目前國際公認的HT分類方法有兩種，分別從臨床癥狀和影像學表現對HT進行分類。

2.1 根據臨床癥狀分類 大型溶栓試驗美國國立神經病與卒中研究(NINDS)將HT分為癥狀性HT和非癥狀性HT［4］。該研究將癥狀性HT定義為“經過CT證實的任何與臨床癥狀惡化有關的顱內出血”，并認為在溶栓治療36h內出現的顱內出血與溶栓治療有關。在PROACT II(Prolyse in Acute Cerebral Thromboemlism)試驗中，癥狀性被定義為當美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分增加≥4分時。

2.2 根據影像學資料分類 歐洲卒中協作組織(European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS)根據頭顱CT表現，將HT分為:①出血性梗死1型(hemorrhagic infarction type 1，HI-1)，即梗死灶邊緣的小斑點狀出血;②出血性梗死2型(hemorrhagic infarction type 2，HI-2)，即梗死區域內融合的斑點狀出血，無明顯占位效應;⑶腦實質血腫1型(parenchymal hematoma type 1，PH-1)，即血腫體積≤30%梗死體積伴輕微的占位效應;④腦實質血腫2型(parenchymal hematoma type 2，P H-2)，即血腫體積＞30%梗死體積伴明顯的占位效應，或梗死灶外出血［3］。

3 發病機制

3.1 血管再通 HT最早在心源性腦栓塞病人被發現，研究者從而提出了血管再通理論。由于栓子的不穩定性，當因溶栓或機體自身纖溶系統引起阻塞血管的血栓溶解、栓子破碎移向遠端，使近端血管再通，血流再灌注入受損的血管造成繼發出血。目前，血管再通與HT的關系已經被影像學及病理性資料所證實。

3.2 側枝循環建立 一些急性腦梗死病人并未發生血管再通，但仍出現了HT現象。這引發了第二種理論，即側枝循環導致的HT。當梗死區血管持續不能再通時，若梗死灶周圍能夠建立豐富的側枝循環，則可能挽救梗死區域，但由于新生血管的不完善，可能造成繼發出血。此類型出血多為HI型，且預后一般良好。

3.3 血腦屏障破壞 近年研究表明血腦屏障的破壞在HT的發生中起到關鍵的作用。血腦屏障由內皮細胞緊密連接、基底層、星形膠質細胞血管周足組成，血腦屏障破壞加上血液過度灌流，導致HT的發生。

4 危險因素

4.1 溶栓 在所有大型溶栓試驗中，溶栓治療組PH型出血轉化和癥狀性顱內出血的發生風險比對照組明顯增高。一項包括了6個大型rt-PA靜脈溶栓試驗的匯總分析顯示癥狀性HT的發生率為5.9%，高于對照組的1.1%。出血風險隨溶栓藥物劑量的增大逐漸增大。

4.2 神經功能缺損嚴重程度 多項試驗顯示卒中嚴重程度［5，6］與 HT 顯著相關。結果一致認為基線NHISS評分，即神經功能缺損嚴重程度與HT的發生呈正相關。

4.3 高血糖 研究均表明高血糖是HT的危險因素。PROACT-Ⅱ期［7］試驗的分析結果顯示，血糖基線 ＞11.1 mmol/l被視為癥狀性HT的惟一危險因素。高血糖引起的高濃度的乳酸使出血轉化風險增加5倍，而血腫面積增加25倍［8］。近年來，血糖和金屬基質蛋白(MMPs)的關系也得到了很多研究的共識，認為高血糖能增加MMP-9的表達與活性。還有許多試驗認為糖尿病史與HT發生相關［9］。

4.4 大面積腦梗死 大面積腦梗死的定義目前尚不統一，Adama分型大面積梗塞為梗塞灶直徑≥3 cm，累及兩個以上解剖部位。國內學者楊永利采用梗死直徑＞4 cm或累計兩個及兩個以上腦葉［10］，研究得出大面積腦梗死是HT發生的危險因素。大面積梗死腦組織水腫嚴重程度較重，周圍組織毛細血管嚴重受壓發生缺血性壞死，當水腫消退后，再灌注血流從損害的血管漏出或滲出，加上建立的側枝循環尚不完善，造成梗死灶周圍的點狀或片狀出血［11］。

4.5 房顫 1988年，Lodder等通過對34例尸檢證實，在21名心源性腦梗塞病人中至少76%(95%CI 39%-100%)在發病4天內發生了出血轉化［12］。后又有多試驗證實房顫或心源性梗死與梗死后出血轉化的關系［13-14］。如前文所述，房顫引起的HT病因主要歸結于栓子溶解血管再通。

4.6 低血小板計數 血小板低于100×109/L是目前公認的出血風險增高因素，2002年，UCLA醫學中心大型回顧性分析表明，血小板數偏低是HT發生的獨立危險因素。

4.7 高血壓 對于高血壓和梗死后出血轉化的關系神經病學家們仍然無一致結論。多組動物實驗得出一致結論:高血壓是引起小鼠HT發生率增高的強大危險因素。但在臨床試驗中，這一結論并未得到一致證實。收錄了28個觀察研究和19個隨機對照臨床試驗的Cochrane系統評價［15］認為高血壓與HT發生并無明顯相關性。

4.8 MMP-9 血腦屏障的破壞在HT發生中起到的作用逐漸引起人們的關注?；|金屬酶MMPs是一組結合鋅的蛋白水解酶，是細胞外基質的主要降解酶，與血管壁細胞外基質的破壞和重建有密切的關系。實驗表明在血腦屏障收到破壞、腦水腫、梗死后出血轉化時MMP-9的表達明顯增加。Kelly闡述由t-PA介導的MMP-9的激活引起血腦屏障破壞導致HT發生，將MMP-9對HT發生機制的解釋拓展到一個新的空間［16］。

5 預后

PH型出血轉化被認為與高死亡率和不良預后有關，HI型出血轉化與3月末隨訪結果無明顯相關。非癥狀性HT是梗死后再灌注的自然病程，與臨床預后無關。癥狀性HT多被認為與高死亡率有關。

綜上所述，腦梗死出血轉化不是無跡可尋，提示我們在臨床工作中，對于伴有房顫、臨床神經功能缺損嚴重、大面積梗死等高危因素的急性腦梗死病人應注意監測病情變化，及時復查頭顱CT。

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