治療COPD的新型支氣管擴張劑的研發進展及市場情況

張建忠 柯櫻 沈佳琳

（上海醫藥集團股份有限公司 上海 200020）

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，以下簡稱COPD）是常見的呼吸系統疾病，嚴重危害患者的身心健康。COPD是一種具有氣流受限特征的可以預防和治療的肺部疾病，其氣流受限不完全可逆、呈進行性發展，與肺臟對吸入煙草煙霧等有害氣體或顆粒的異常炎癥反應有關[1]。

近年來，全球COPD治療藥物的市場增長勢頭強勁，目前臨床使用治療COPD藥物主要有支氣管擴張劑、廣譜抗炎藥物、抗氧化藥物、蛋白酶抑制劑、大環內酯類抗生素和黏液調節劑等。

支氣管擴張劑是控制COPD癥狀的主要藥物，近期研究表明，支氣管擴張劑有可能逆轉COPD的肺功能下降[2]。支氣管擴張劑又分為β2-受體激動劑、抗膽堿藥和茶堿類藥物[3]，以往β2-受體激動劑的主要適應證為哮喘，新在研的β2-受體激動劑多數在臨床試驗中已被證明COPD為主要適應證?，F就支氣管擴張劑中的β2-受體激動劑和抗膽堿藥的作用機制、國內外上市開發現狀及銷售情況等進行綜述。

1 藥理作用機制

β2-受體激動劑（全稱為：β2-腎上腺素能受體激動劑）的主要機制是其進入體內后與氣道平滑肌細胞表面具有高親和力狀態的β2-腎上腺素能受體結合并相互作用，借助核苷酸偶合蛋白，激活腺苷酸活化酶，將三磷酸腺苷轉變成3,5-環磷酸腺苷(cAMP)，使cAMP在細胞內的濃度增加。cAMP作為一種傳遞信使將信息傳遞給胞內的蛋白激酶A產生脫磷酸作用，并抑制肌球蛋白的磷酸化使肌球蛋白輕鏈激酶的活性降低，刺激胞內的鈣離子泵，使胞內的鈣離子排出細胞外、濃度下降，造成胞內粗細絲微細結構發生改變，導致肌節延長，使氣道平滑肌松弛，從而達到支氣管解痙的目的。β2-腎上腺素能受體廣泛分布于支氣管平滑肌和肺組織內，在氣道平滑肌細胞、肥大細胞、纖毛上皮細胞和肺泡上皮Ⅱ型細胞的表面均有大量的β2-腎上腺素能受體。近年的藥理學研究表明β2-受體激動劑的肥大細胞膜保護作用是其支氣管擴張效應的另一主要機制。長效β2-受體激動劑福莫特羅和沙美特羅等不僅具有強有力的肥大細胞膜保護作用，還具有氣道抗炎作用。β2-受體激動劑藥物較多，可分為短效（作用維持4～6 h）和長效（維持12 h）兩大類。后者又可分為速效（數分鐘起效）和緩慢起效（30 min起效）兩種[4]。

抗膽堿藥也稱抗膽堿能藥物，是治療COPD的另一類支氣管擴張劑。COPD或者支氣管哮喘患者多有迷走神經功能亢進。迷走神經興奮時，分泌乙酰膽堿，作用于細胞膜的膽堿能受體，活化鳥苷酸環化酶，使GTP轉化為cGMP，導致肥大細胞釋放炎癥遞質，支氣管平滑肌收縮?？鼓憠A能藥物能阻斷上述作用，使 cGMP生成減少、cAMP和cGMP比值增加，從而松弛平滑肌，達到氣管解痙的目的。抗膽堿能藥物與內源性膽堿競爭性結合受體而發揮療效。目前已確定5種膽堿能受體亞型（M1、M2、M3、M4和 M5），其中 M1、M2和 M3受體存在于人肺臟中。肺副交感神經通路中各型M受體主要作用為：M1受體在副交感神經節中，促進膽堿能神經遞質通過；M2受體在節后神經內，通過負反饋作用抑制乙酰膽堿進一步釋放；M3受體主要存在于氣道平滑肌中，與乙酰膽堿結合后引起氣道收縮。不同亞型的M受體對乙酰膽堿的親和力隨年齡增長而發生改變，但親和力高低的順序是固定的，即M3＞M1＞M2。選擇性抗膽堿能藥物能選擇性結合M1和M3受體，療效明顯優于非選擇性藥物[5]。

2 國外研發進展和市場情況

2.1 上市現狀

2012年7月23日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準吸入性藥物阿地溴銨（商品名tudorza pressair）用于治療COPD，阿地溴銨由美國森林公司和西班牙Almirall公司聯合開發，為一種長效、每日使用2次的干粉吸入劑，與噻托溴銨同屬于抗膽堿類支氣管擴張劑。FDA稱，該藥可能引發嚴重的副作用，如增加支氣管痙攣、眼壓及尿潴留。在歐洲，阿地溴銨將以商品名eklira genuair和bretaris genuair上市銷售[6]。

2011年7月1日FDA批準馬來酸茚達特羅(商品名arcapta neohaler)吸入粉劑用于長期維持治療COPD引起的支氣管收縮癥狀，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。茚達特羅是由諾華公司開發、先靈葆雅公司和諾華公司聯合推出的新型β2-長效受體激動劑，其作用時間可以長達24 h，每天只需使用1次，能夠快速起效，臨床療效具有劑量依賴性，可顯著改善中、重度COPD患者的肺功能[3]。

2006年10月，美國塞普拉柯(Sepracor)公司的酒石酸阿福特羅(afromoterol tartrate)吸入溶液(商品名:brovana)在美國獲準上市，用于長期維持治療COPD引起的支氣管收縮癥狀，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。阿福特羅是外消旋福莫特羅的單一光學異構體，為R,R-福莫特羅，每天使用2次，是一種安全有效的支氣管擴張劑。2009年，大日本住友制藥以26億美元現金收購美國Sepracor公司，而后將其改名為Sunovion，成為一家全資子公司。Sepracor公司專注于呼吸系統藥物的研發實力是其被看好的原因之一。

2002年上市的噻托溴銨是一種新型、強力和長效的選擇性M1、M3膽堿能受體拮抗劑，能持久、有效地拮抗支氣管收縮。噻托溴銨由勃林格殷格翰公司開發，商品名為思力華(spiriva)，是第一個也是唯一的每日用藥1次的吸入性抗膽堿能藥，比溴化異丙托溴銨每日3～4次用藥更方便。噻托溴銨具有同溴化異丙托溴銨相同的季銨結構，不易被胃腸道吸收，全身副作用小，長期使用有可能改變COPD的自然病程。有臨床資料表明，噻托溴銨能顯著改善夜間癥狀和睡眠期氧合作用，改善肺內氣體分布，降低急性發作次數，與沙美特羅或福莫特羅聯用有明顯協同作用[7]。

目前國外已上市的主要支氣管擴張劑情況見表1。

表1 國外已上市的支氣管擴張劑概況1)

2.2 研發進展

目前國外臨床III期在研的主要支氣管擴張劑的研發進展[8]見表2。

表2 國外III期臨床有進展的支氣管擴張劑情況2)

總的看來，臨床III期在研的支氣管擴張劑的劑型以多劑量干粉劑為主導，與口服藥物相比，吸入劑不良反應小，因此多首選吸入治療。在研藥物基本圍繞長效β2-受體激動劑、抗膽堿藥以及這兩者的組合或長效β2-受體激動劑和糖皮質激素的組合開發。將具有2種不同作用機理的長效藥物聯合可增強支氣管舒張作用、減少不良反應，改善肺功能，復方的作用持續時間在24 h以上，臨床上可以每日1次給藥[9-10]。2012年7月23日葛蘭素史克公司和美國治療先鋒制藥公司（Theravance）正式向FDA以及歐洲藥品管理局提交了關于COPD新藥relovair的上市申請書。relovair由吸入糖皮質激素糠酸氟替卡松和長效β2-受體激動劑三氟甲磺酸維蘭特羅組成，其不良反應是鼻咽炎、上呼吸道感染和頭痛。

2013年1月29日，FDA肺-過敏藥物咨詢委員會（PADAC）建議批準勃林格殷格翰公司研發的每日1次給藥的支氣管擴張劑奧達特羅（olodaterol），用于治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者的氣流阻塞，包括慢性支氣管炎和（或）肺氣腫。它一旦獲得批準，將以striverdi respimat的品牌名在美國上市[11]。

目前國外臨床I期和II期在研的新支氣管擴張劑的研發進展[12]見表3。

表3 國外I期/II期臨床的新支氣管擴張劑情況

2.3 銷售情況

多個支氣管擴張劑的全球銷售數據見表4，總額達到261億美元，部分復方制劑如沙美特羅復方制劑（主要是氟替卡松和沙美特羅的復方）的主要適應證為哮喘，但也用于治療COPD，在此一并計算。

表4 多個已上市支氣管擴張劑全球銷售額（億美元）3)

3 國內研發進展和市場情況

3.1 COPD發病率

亞太呼吸病學會的調查顯示，亞洲11國COPD的患病率為6.2%，我國部分地區資料表明，15歲以上人群的發病率約為3.12%[15]。中國“十五”期間流行病學調查報告顯示，40歲以上的COPD的患病率為8.2%，男性患病率12.4%高于女性的5.1%。也就是說在中國，大約有3500萬人患有COPD，死亡100萬例/年，致殘500～ 1000萬例/年[16]。

3.2 上市情況

目前國內批準明確用于治療COPD的國產藥物見表5。

3.3 市場情況

從IMS數據可得知，2012年呼吸系統用藥市場銷售為128.10億元，同比增長29.54%；其中抗哮喘和COPD用藥市場銷售50.78億元，同比增長37.23%，增長速度明顯高于整體市場用藥20.89%的增長率。抗哮喘和COPD用藥占呼吸系統用藥市場近半份額，而支氣管擴張劑又是抗哮喘和COPD用藥的絕大部分。

部分國內已上市支氣管擴張劑在國內樣本醫院的銷售數據見表6。

3.4 開發注冊情況

目前獲得進口新藥臨床批文的有諾華公司的馬來酸茚達特羅吸入粉霧劑、格隆溴銨+茚達特羅的復方干粉劑，勃林格殷格翰公司的奧達特羅溶液吸入劑、噻托溴銨+奧達特羅噴霧劑，葛蘭素史克公司的氟替卡松+維蘭特羅復方干粉劑。而諾華公司的茚達特羅+莫米松的臨床申請正在審評中。

表5 批準國產的COPD治療藥情況4)

表6 部分國內已上市支氣管擴張劑在樣本醫院銷售額（億元）5)

除上述進口新藥注冊申請外，有連云港潤眾制藥和江蘇正大天晴藥業分別提交了酒石酸阿福特羅原料和霧化吸入劑3.1類新藥的臨床申請，目前在評審中；北京世橋生物制藥和北京銀谷世紀藥業分別提交了苯環喹溴銨原料及吸入氣霧劑1.1類新藥的臨床申請，已獲得臨床批準，正在臨床試驗中。

4 展望

隨著技術的進步，COPD的發病機制將會研究得更清楚，預計有更多作用機制新型的COPD治療藥被開發出來。藥物治療目前的重點應在于改善COPD癥狀和減少并發癥。除了新作用機制的藥物開發外， 2種及2種以上不同作用機理的長效藥物的復方制劑也是研發的重點，它們具有可增強支氣管舒張作用，持續時間更長，可每日1次給藥等優點。如抗膽堿藥和長效β2-受體激動劑的固定復方組合、長效β2-受體激動劑和糖皮質激素的固定復方組合，以及磷酸二酯酶4抑制劑分別與抗膽堿藥和長效β2-受體激動劑的固定復方組合。甚至有抗膽堿藥+長效β2-受體激動劑+糖皮質激素、磷酸二酯酶4抑制劑+抗膽堿藥+長效β2-受體激動劑三種機制的組合藥物在前期開發，這些藥物的開發對COPD患者而言將有更多更適合的選擇。

參考文獻

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