多國（地區）罕用藥制度比較分析

甘玨 徐珊萍 陳永法* 胡廷熹

（1. 中國藥科大學國際醫藥商學院 南京 211198；2. 東瑞制藥（控股）有限公司 蘇州 215128）

罕見病又稱“孤兒病”，是指非常少見且患病率低的疾病總稱。那么發病率低到什么比例可以稱之為罕見病呢？這一點全球尚無統一的定義，各國（地區）對罕見病認定的標準上也存在差異。世界衛生組織（WHO）將其定義為患病人數占總人口的0.65%~1%的疾病或病變。據統計，全球目前大約有5 000~8 000多種罕見病，約80%的病因源于基因問題，全球罕見病患者人數粗略估計為4億[1]。

由于罕見病認知程度低，且罕見病藥物（以下簡稱罕用藥）市場需求量小、研發費用昂貴，在未來的銷售中可能無法收回研發成本等因素，國內大多數企業不愿開發。從而導致國內罕見病患者只能轉而尋求進口藥品，進口藥品價格高昂，一般家庭難以承受。因此，維護這些患者的健康權和基本醫療權是提高國民健康素質，讓罕見病患者“用得上藥，用得起藥”[2]，促進和諧社會建設的重要內容。

本文通過對比歐盟、美國、澳大利亞、新加坡、日本和我國臺灣地區對罕用藥的選定和審評激勵制度情況，探討我國制定罕用藥相關法規的思路。

1 多國（地區）罕見病及罕用藥定義的區別

迄今為止，多數國家（地區）對罕見病及罕用藥均有明確定義，并以專門的法律法規形式表述（見表1）。目前，對罕見病和罕用藥的法規分兩類：一是頒布專門的法律法規，如美國、歐盟、新加坡和臺灣；二是從藥品相關法規中的個別章節或者個別條款對罕見病和罕用藥下定義，制定相關政策，并制定相關支持計劃 ，用于促進罕用藥的開發，如日本和澳大利亞。

表1 各國（地區）罕見病定義和相關法規對比

從表1看出，這些國家對罕見病定義的依據不盡相同。我們將這些判斷依據分為：疾病流行性、病例數、嚴重程度、針對該疾病的醫療現狀和治療藥物的投資回報5類。美國、日本、澳大利亞和新加坡是采納病例數作為罕見病標準， 歐盟和中國臺灣則采納該病的流行性作為標準，還兼顧考慮了是否存在足夠的診療手段。所不同的是，美國和歐盟將該藥物的投資回報也作為評判標準之一，這一點日本和澳大利亞沒有采用。特別的是，日本將罕用藥研究切實可行作為一個重要指標設立，其他國家均沒有。這是因為罕用藥的開發需要耗費公共資源，這一指標設立是為了保證公共資源的利用更有效[3]。雖然在罕見病的定義上不完全一致，但是，我們發現，“罕見”是各國判斷罕見病和罕用藥的共同特點。此外，各國和地區之間互相認同對罕見病藥物的選定。例如美國FDA、歐盟EMA和加拿大藥物管理部門均拒絕某罕見病藥物的選定的話，那么澳大利亞也同樣拒絕此藥選定為罕見病藥物[4]。

2 各國（地區）對罕用藥開發的激勵措施

罕見病患者是一類特殊的弱勢群體，如果政府和社會不加以關愛，他們則享受不到平等的社會保障和醫療權利。這類疾病的特點即“罕見”，發病率低，患者數少。因此，如果不對醫藥公司加以恰當的激勵，考慮成本效益比，大多數醫藥公司是不會愿意開發此類藥品的。通過對各國（地區）罕用藥開發的激勵措施比較分析發現（見表2），各國對罕見病藥物的開發激勵可以分為市場獨占權、加速審批、稅費減免、方案支持和其他措施這5類，由于各國（地區）經濟發展、疾病譜、患者數以及醫療保障制度的不同，這5個方面存在一些差異。

表2 各國（地區）對罕見病藥物不同的激勵措施對比

2.1 市場獨占權

市場獨占權是指一段時間內，針對同一適應證，與已授權的罕用藥相似或者同樣的藥品，法規主管機構不能給以確認和授權。美國藥物的市場獨占權分為4種：新化學單體、新臨床試驗、罕用藥和兒科用藥，患者數少于20萬或超過20萬但無法在7年內回收其成本的藥物，或者同一藥物增加罕見病適應證的均享受市場獨占權[5]。歐盟的罕用藥由歐洲罕用藥委員會（Committee for Orphan Medicinal Products，COMP）審查，然后提交歐盟委員會，通過批準的藥物可享有10年的市場獨占權。

值得注意的事，根據歐盟、臺灣和美國的法規，如果第二位申請者證明針對相同適應證的藥物與已批準的罕見病藥物沒有相似性，市場獨占期可能會被中斷。并且，如果第二位申請者證明了臨床優越性，市場獨占期也可能被打破。也就是說，如果一個新的罕用藥能證明比已授權的罕用藥更安全、有效、或者臨床效果更好，那么已授權藥物的市場獨占期即中斷。

在歐盟、美國和臺灣，當第二位申請者證明首位申請者不能為患者提供足夠數量的罕用藥時，第二位申請者有可能獲得原研藥申請者的同意或者給予授權進行生產。臺灣的《罕見病藥物法》規定，如果首位授權的罕見病藥物價格不合理，允許打破其市場獨占權。日本當局對罕見病藥物有個10年的“重檢期”，實際上這10年相當于該藥品的保護期，功能等同于市場獨占權。“重檢期”的概念由1979年引入，意指在此期間，相同藥物的其他任何申請者都不得遞交相同活性物質的上市銷售申請。而澳大利亞罕用藥和非罕用藥的市場獨占權一樣，都是5年。

2.2 特殊審批措施

擁有罕用藥相關法規的國家和地區對罕見病藥物均實施可能的快徑審評、加速審批或優先審評政策。加速審批法和快徑審評法均為FDA首創，分別在1992年和2007年提出，隨后被編入法律正式實施，目的是為了縮短審評時間，能讓嚴重疾病，或者危重疾病患者盡早獲得藥品給他們帶來的益處。以美國為例，自《罕用藥法》頒布后，加速審評法共促進80多個新化學單體提前上市，其中有49個都是罕用藥，同時也使平均審評時間從1993年（以下均指財政年度）的19個月，縮短為2011年的9.9個月。僅以2012年為例，FDA審評通過的35個新藥中，12個是通過快徑審評獲批，12個是通過優先審評獲批，2個是通過加速審評獲批的，其中9個為罕用藥[6]。

日本對罕用藥的審評也采取快徑審評法，這一方法的實施使罕用藥的審評時間（約為10個月）比常用藥（至少12個月）要快一些。

2.3 稅費減免

歐盟自2007年起規定申報罕用藥的公司可以減免全部的方案支持及后續費用，減免全部的預授權檢查費用，新藥申請費用減半，以及針對中小企業，新藥申請成功后第一年的相關費用也減半[7]。

根據1992年頒布《處方藥申請者付費法》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA），豁免罕用藥的申請費用，減免臨床試驗50%的費用，剩余的50%也可以減免，只要提交的資料符合要求，總的費用減免可以達到70%[8-9]。

日本減免罕用藥申請者50%的臨床研究費用，以及免除高達10%的企業所得稅和6%的研究費用。但從1999年開始，政策更加優惠。如果當年總研究費用超過過去5年中3年的年總研究費用平均值，當年總研究費用的15 %可從公司稅中減免，最高達公司稅的12%[10]。

臺灣的罕用藥研究部門可以向臺灣地區主管機構申請補助，最高費用可以達到實際費用的70%，具體額度以“罕見疾病及藥物審議委員會”審議的額度為準[11]。而澳大利亞在罕用藥申請者的稅費減免上沒有給予任何優惠政策。

2.4 方案支持

表2中的五國（地區）除澳大利亞外，均會給予罕用藥申請者提供免費的技術支持，信息咨詢等服務，甚至貫穿于整個罕用藥研發的全過程。如日本厚生勞動省會為罕用藥申請者提供免費的咨詢服務，給予專門的指導，包括數據提供，臨床試驗指導，和橋接實驗等等[12]。歐盟自1999年頒布歐盟第141/2000 號法規后，于2000年成立了罕用藥委員會，且從1998-2013年實施了3個框架計劃，即框架協議五（1998-2002年）、框架協議六（2003-2006年）和框架協議七（2007-2013年）[13]。歐盟在框架協議七中，建立了歐洲企業網，有近400家公司和組織加入，遍布40多個多家，為醫藥公司，尤其是中小企業提供技術支持和信息咨詢，以及開展“倫理幫助臺（ethic help desk）”咨詢，為所有參與框架協議七的項目提供研究中涉及倫理學方面的信息咨詢[14]。

2.5 其他激勵措施

迄今為止，歐盟的3個框架協議計劃共為156個罕見病項目撥款5億多歐元。據報道，歐盟在2020年前，還將為近200個罕用藥撥款1 870萬歐元[12]。美國《罕用藥法》規定，政府有義務為罕用藥的研發招募基金。例如，FDA專門支持罕用藥的臨床開發項目。該規定是有競爭性的，只有一部分申請能獲得成功，每年約給大學或企業12~15份撥款。迄今一共幫助超過45個罕見病藥物獲得授權。FDA密切跟蹤申請者制定的計劃，并為研究者提供足夠的培訓。此外，美國人類健康服務部的國家研究所也鼓勵和支持罕見病藥物這一領域的一些研究，總金額大約為每年1億美元，從而大力促進了該類藥物的開發和研究[15]。

臺灣的中央主管機構是通過一些經濟激勵和撥款來進一步促進罕見病藥物的研發，對生產和研發者給予獎金獎勵，所需經費由衛生署編列預算支出，也可接受團體、單位或個人的捐助[16]。

盡管有上述的激勵政策，但是罕用藥開發過程的巨大難度、臨床試驗受試者數目的稀少以及上市后僅能從數目很小的患者中獲得開發成本的回報，導致了此類藥物的高價。如果罕用藥藥價高昂或不能從醫療保險中報銷，那么患者也仍然“用不起藥”。因此，完善的罕用藥法規應和醫療保障制度結合在一起。

3 罕見病法規建立對促進罕用藥開發的效果

自1983年美國《罕用藥法》實施以來，帶動了許多國家和地區開始關注罕見病，推動了罕用藥的開發。據報道，2012-2018年全球罕用藥市場的年增長率預計約為7.4%，到2018年，全球罕用藥的市值將有可能達到1 270億美元，而罕用藥將會占到處方藥銷售額的15%。僅歐盟和日本，2012年被確定為罕用藥的數目分別增長了44%和33%。

表3 已選定和已批準的罕用藥（截至2012年6月）

罕用藥和非罕用藥一樣，開發過程中同樣會出現失敗的例子。因此，雖然很多罕見病藥物已被選定，但是只有一部分最后能獲得批準。從表3可以看出，日本罕用藥通過審評的比例很高，達到64.3%。這跟日本將罕見病藥物研究計劃的可行性作為其藥物選定的重要指標有關，國外藥企充分利用了日本對罕用藥的優惠政策，大力進入日本市場。澳大利亞對罕用藥開發沒有稅費減免，政府撥款也并不很多，罕用藥通過的比例是26.8%，相對來說比較高，這跟澳大利亞接受其他國家認同的罕見病藥物的政策有關。

與這些國家相比，我國有著世界第一的人口數量和位居世界第二的經濟體量，目前尚沒有一種針對罕見病治療的藥物上市。2010年5月，上海舉行的中華醫學會醫學研究會上，專家學者達成共識，將中國的罕見病定義為：全國人群中患病率低于五十萬分之一或者新生兒低于萬分之一[17]。但是，我國目前仍未有一項有關罕見病或者罕用藥的專門法規，僅在2007年頒布的《藥品注冊管理辦法》中，第一章第四條和第四章第四十五條提及“對疑難危重疾病的新藥實行特殊審批”和“治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優勢的藥物可以實施特殊審批”的描述[18]，也并未給出罕見病的確切定義。從國家食品藥品監督管理總局2010年、2011年和2012年《藥品注冊審評報告》中，可以看出審評中心持續3年均有進口藥品和國產新藥審批通過或者進入臨床，為我國的罕見病患者提供了更多的臨床藥品和治療手段。

4 結語

綜上所述，一個國家（地區）經濟越發達，對罕見病和罕用藥的關注程度就越高，充分保障了每位公民的平等醫療權。黨的十八大報告中提及“病有所醫”，每位患者都應享受同等的健康權和基本醫療權，我國罕見病患者需要我們更多的關愛。我國醫藥企業完全具有開發罕用藥的能力，加上我國天然資源豐富，寶貴的中藥資源能為我們提供巨大的分子庫。我們需要整合各學科的力量，從以下幾方面入手：① 借助流行病學方法，參考各國的罕見病數據庫，結合我國醫療情況，盡快確定罕見病的國家標準；② 制定鼓勵開發罕用藥相應的具體制度，如成立專門的機構負責罕用藥審評、設立專項基金用于罕用藥開發、給予罕用藥開發提供更多的技術支持、鼓勵中小企業參與到罕用藥開發中來、減免稅費等等；③ 研究罕用藥進入醫療保險的方式，盡可能幫助罕見病患者降低持續治療的費用；④ 積極與非政府組織和民間公益性組織合作，提高公眾對罕見病的了解，以及加強醫學界對罕見病的知識普及，建立罕見病例報告制度等。

總之，我國罕見病和罕用藥制度的建立迫在眉睫，任務也非常艱巨，需要社會各界的共同努力，盡快為罕見病患者提供合適的藥物，提高他們的生活質量。

[1] EURODIS. About Rare Diseases [EB/OL]. [2013-08-15].http://www.eurordis.org/about-rare-diseases.

[2] 李定國. 要讓罕見病患者“用得上藥，用得起藥”[EB/OL]. (2010-03-22) [2013-08-15]. http://epaper.rmzxb.com.cn/2010/20100322/t20100322_310111.htm.

[3] 陶勇, 邵元福, 張純, 等. 日本的罕用藥管理制度[J]. 中國藥學雜志, 2002, 37(6): 468-470.

[4] Therapeutic Goods Administration. Therapeutic Goods Regulation 1990[EB/OL]. (2013-08-07) [2013-08-15]. http://www.comlaw.gov.au/Details/F2013C00670/Html/Text#_Toc364778160.

[5] Office of NIH History. Orphan drug Act, Public Law 97-414.[EB/OL]. (1983-01-04) [2013-08-15]. http://history.nih.gov/research/downloads/PL97-414.pdf.

[6] U.S. Food and Drug Administration. FY 2012 Innovative Drug Approvals [EB/OL]. [2013-08-15]. http://www.fda.gov/downloads/aboutfda/reportsmanualsforms/reports/ucm330859.pdf.

[7] European Medicines Agency Press Office. Orphan drugs and rare diseases at a glance [EB/OL]. (2007-07-03) [2013-0815].http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/01/WC500069805.pdf.

[8] Food and Drug Administration. Overview of the Office of Orphan Products Development: Incentives for Rare Diseases Webinar[EB/OL]. (2011-10-18) [2013-08-15].http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/ucm272776.htm.

[9] Food and Drug Administration. Developing Products for Rare Diseases & Conditions[EB/OL]. [2013-08-15]. http://www.fda.gov/ForIndustry/DevelopingProductsforRareDiseasesCon ditions/default.htm.

[10] 李偉. 各國罕用藥管理制度比較研究[J]. 上海食品藥品監管情報研究, 2008(2): 91.

[11] 張建國, 荊汝泉, 劉為義,等. 臺灣地區罕用藥管理制度簡介[J]. 中國醫院管理雜志, 2008, 4(9): 255-257.

[12] Sharma A, Jacob A, Tandon M, et al. Orphan drug:Development trends and strategies[J]. J Pharm Bioallied Sci,2010, 2(4): 290-299.

[13] Orphanet. Orphanet Report Series[EB/OL]. [2013-08-15].http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Networks.pdf.

[14] European Commission. The Seventh Framework Programme[EB/OL]. [2013-08-15]. http://cordis.europa.eu/fp7/home_en.html.

[15] Food and Drug Administration. Orphan Drug Act: History,Perspective and Challenges for the Future[EB/OL]. (2011-03-02) [2013-08-15]. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/A dvisoryCommitteeforPharmaceuticalScienceandClinicalPhar macology/UCM247635.pdf.

[16] 魏珉, 張瑞麗, 趙志剛. 罕見病當前國際政策及現狀介紹[J]. 藥事管理, 2010, 7(22): 48-51.

[17] 中國科協學會學術部. 我國罕見疾病研究關鍵問題與對策[M]. 北京: 中國科學技術出版社, 2012: 68.

[18] 國家食品藥品監督管理總局. 《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）[EB/OL]. (2007-07-10) [2013-08-15]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24529.html.