艾滋病與惡性腫瘤

夏咸軍 劉保池

（復旦大學附屬上海市公共衛生臨床中心外科 上海 201508）

免疫系統具有識別、殺傷并及時清除體內突變細胞，防止腫瘤發生的功能，稱為免疫監視。人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染導致機體的免疫功能損傷，免疫監視功能低下，腫瘤的發病率明顯增加。艾滋病相關腫瘤主要包括卡波西肉瘤，B細胞非霍奇金淋巴瘤，侵襲性子宮頸癌，此外，肛門生殖器腫瘤和霍奇金淋巴瘤發生率與普通人群相比也有增加。發病原因可能與多種因素有關，包括免疫功能失調、感染、家族易感性、化學因素、物理因素以及生活方式等。近10余年來，在抗逆轉錄病毒（anti-retrovirus, AR）治療期間，由于HIV病毒載量的下降和免疫重建，艾滋病患者的存活率大大提高，惡性腫瘤已成為艾滋病患者的主要死亡原因[1]，并將是未來幾年全球面臨的挑戰。本篇主要介紹艾滋病定義與非艾滋病定義的惡性腫瘤診治。

1 艾滋病相關的惡性腫瘤

1.1 卡波西肉瘤

卡波西肉瘤即 Kaposi肉瘤（Kaposi’s sarcoma, KS），是第一個被發現與艾滋病相關的惡性腫瘤，是艾滋病惡性腫瘤的代表病種，也是艾滋病患者最常見的機會性腫瘤之一，多見于中青年患者，其病情進展可快可慢，預后差異很大，某些患者可長期穩定，但有些患者病情則惡化迅速，死亡率高。

1.1.1 臨床表現

KS侵犯的部位很廣泛，四肢、顏面以及軀干等處皮膚均可出現，口腔黏膜、眼瞼黏膜處也有發生。此外，KS可發生于肺、肝、脾等臟器，發生消化道時易出現大出血危險。3種類型KS的臨床表現如下。

1）結節型 櫻桃紅色或紫色，表面平滑，突出皮膚表面，境界清楚，質較硬。壓迫可使其體積縮小，放松后10 s內恢復原狀，稱為Hayne氏征。結節可分布于全身各處，但以雙下肢、腳和前臂等處最常見。典型的病灶易出血，但無疼痛，患者多為年長者。病后存活期為10年左右。

2）浸潤型 皮損互相融合，潰瘍或疣狀增生，常累及皮下和骨組織，此型多發生于下肢和足部，皮損中有結節存在。該型進展快，存活期不超過3年。

3）泛發型 是指除皮損外，病變廣泛侵及內臟器官組織，如胃腸道、肝、脾、呼吸道和淋巴組織等。消化道KS可發生腹部不適、腸梗阻、消化道出血。肺部KS常表現為呼吸困難，多伴有皮膚累及，可作為診斷本病的線索。淋巴組織被侵犯時，可稱淋巴腺樣KS。泛發型雖然只占全部病例的5%左右，但病情發展快，預后不良，常因消化道大出血而危及生命。

1.1.2 治療

艾滋病相關KS的治療較傳統KS困難。因KS表現各種各樣，因此需要進行個體化治療，應考慮多種因素，例如腫瘤部位和病變范圍，相關癥狀（疼痛、水腫、消化道出血），患者的耐受性，感染癥狀和全身免疫狀態等。對早期和進展緩慢者，應先進行抗病毒治療并注意觀察腫瘤表現，如腫瘤不再擴大，可觀察一段時間而不應急于進行抗腫瘤治療。當病灶局限時可采取局部治療；當病情進展迅速或有廣泛播散影響重要器官功能時，采取全身化療常能使腫瘤很快消退，延緩生命。

1）AR治療 AR治療是早期發現艾滋病相關KS的首選治療手段。HIV通過誘導免疫抑制促使KS病程，HIV的TAT蛋白可通過誘導某些細胞因子增強HIV復制，也可增強KS細胞生長、浸潤及生成血管。因此使用高效抗逆轉錄病毒療法(highly active anti-retroviral therapy, HAART)抑制HIV復制及反式轉錄激活因子(transactivator of transcription, TAT)蛋白表達的方法可間接治療KS。

2）播散性KS的治療 細胞毒療法用在快速進展性黏膜皮膚KS，及伴有水腫、潰瘍、疼痛或者有癥狀的內臟KS。病灶進展時，全身化療很有必要，效果較好的有長春花堿、博來霉素、蒽環類抗生素和紫杉醇。

3）局部KS的治療 適用局限于皮膚的較大病灶，方法有局部液氮冷凍，凝膠涂抹于損害部位，局部放射治療，損害部位注射化療藥物，激光治療，均有一定的療效，但有一定的復發率。

4）手術治療 臨床上少數表現為局限性單病灶的KS患者，可以進行外科手術切除病灶組織。

5）生物學治療 干擾素、胸腺素、白細胞介素等免疫調節劑，血管生成抑制劑以及通過抑制白介素-6的生成進而抑制細胞增殖的視磺酸等藥物均有一定的療效。

1.1.3 預后

KS的預后與患者免疫狀態有關，CD4+T淋巴細胞計數是存活率的最好預測指標。先前存在機會性感染，伴有發熱、盜汗、體重減輕以及腫瘤迅速進展者預后差。以下3種情況提示預后較好：腫瘤局限于皮膚、淋巴結或口腔的微小病變；癌癥患者生活質量指標＞70分；CD4+T 淋巴細胞計數 ＞150×106/L(150/μl)。

1.2 非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgin lymphoma, NHL）是起源于淋巴造血系統的惡性腫瘤，宿主的免疫功能決定了對NHL的易感性，HIV感染者伴發NHL較常人多，發病風險約為普通人群的165倍，其發生率不斷增高，特別是晚期艾滋病患者，其發病率僅次于KS，其中B細胞來源的NHL占95%以上。

1.2.1 臨床表現

可發生于身體任何部位，約95%發生于外周淋巴組織，以局部和全身淋巴結進行性腫大最為多見。與發生于普通人群的NHL相比具有多種特征；常有進展期疾病和(或)淋巴結外受侵的表現，以及預后相對較差，可累及骨髓、軟腦膜、脊髓以及其他異常部位（如體腔、頜部、胃腸道及軟組織）。

1.2.2 治療

針對患者的主要癥狀采取綜合治療和個體化治療。依據CD4+T淋巴細胞和病毒載量的檢測結果，確定免疫系統功能受損害的程度。若免疫功能損害輕，CD4+T淋巴細胞＞200/μ1，給予AR治療加抗癌化療及對癥支持治療；若免疫功能損害重，CD4+T淋巴細胞＜200/μl，則予以免疫功能重建，AR治療及對癥支持治療，不宜進行抗癌化療。因為抗癌藥物將加劇免疫損害和感染，另外抗癌藥物、AR治療、抗感染等藥物間的相互影響還值得進一步研究。HIV感染并不直接引起患者的臨床死亡，其死因均為繼發各種機會感染或機會腫瘤。

1）抗病毒治療 在AR治療未用于臨床前，為避免化療藥物的毒性，總是采用小劑量治療，2年存活率約為10%。一般認為艾滋病相關的NHL患者經AR治療后，一般狀況比未經AR治療要好。AR治療可發揮免疫重建功能，經AR治療后病例能耐受標準劑量的化療。現大多數學者認為AR治療與化療同時進行較為安全有效，接受抗病毒治療后的患者預后明顯改善，2年生存率可達60%。CD4+水平越低，越有可能發展為NHL，AR治療方案比單純核苷類藥物組成的方案更能有效阻止NHL的發生。所以HIV感染者一旦繼發腫瘤，無論其CD4+T淋巴細胞計數是否低于350/μl，均應接受AR治療。然而，治療時應正確估計細胞毒藥物與AR治療藥物間的藥代動力學相互作用，充分考慮抗病毒藥物的毒性，例如齊多夫定易引起骨髓抑制，司他夫定的神經毒性以及泰諾福韋的腎毒性，臨床應用時應注意可能造成患者不能完成全程聯合化療。

2）化療 艾滋病相關NHL進行化療時應遵循個體化治療原則。標準的治療方案是R-CHOP方案(美羅華、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松)。不同類型的NHL需給予相應類型的方案，是否停用AR治療或兩者同時應用，目前尚無明確定論。依據患者的病史、全身狀況及CD4+T淋巴細胞和病毒載量的檢測結果決定使用全量或部分劑量的藥物化療。如CD4+計數＜100×106/L(100/μl)，免疫功能損害重，可考慮AR治療及對癥支持治療，暫不進行化療或使用半量化療；若CD4計數＞200×106/L，可考慮在高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)基礎上加全量抗癌化療及對癥支持治療。但應注意抗癌藥物和抗病毒藥物間的相互影響，因為抗癌藥物將加劇免疫損害和感染，兩者聯用往往導致藥物間相互作用，誘導不良反應發生，甚至降低化療效果。另外，AR治療可以抑制NHL細胞的凋亡，無益于提高NHL患者存活率，也無助于化療后病毒載量的抑制和免疫功能的重建。

3）放射治療 對巨大的NHL，或為控制腫瘤引起的疼痛、出血等癥狀，可使用附加放射治療，有一定療效。

4）生物治療 利妥西單抗（美羅華，rituximab, R）通常用于抗原CD20表達陽性的彌漫大B細胞NHL患者。已有研究證明，與CHOP方案（環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）聯用治療低度惡性B細胞NHL，總有效率達95%，其中完全緩解（CR）為55%，有明顯的療效，已成為治療濾泡性和彌漫大B細胞性NHL的標準方法。但對AR治療目前仍有爭議，接受含R治療方案的艾滋病DLBCL患者似乎有更高的緩解率、更低的疾病進展率，但同時也存在更高的治療相關感染率。有研究比較了CHOP方案和CHOP+R方案用于艾滋病相關NHL患者治療的療效和安全性，結果發現CD4+細胞＜50×106/L患者應用利妥西單抗和CHOP聯合進行治療，多數出現感染相關的死亡，危險性比單純CHOP組高[2]。但也有研究表明，利妥昔單抗在每次EPOCH（依托泊苷+多柔比星+長春新堿）化療周期前給藥和在所有化療周期結束后連續每周給藥（共6周），CR分別為73%和55%，而毒性反應沒有明顯差異[3]。因此，臨床應用時仍應注意可能的感染以及危及生命的并發癥。

5）支持治療 對AR治療患者來說，支持治療也很重要，粒細胞集落因子和促紅細胞生成素可以改善化療引起的中性粒細胞降低和貧血。

6）手術治療 對艾滋病合并某些臟器的NHL患者也可進行手術，如胃腸NHL、肝NHL等，手術可切除病灶，并明確病理及分期，有利于化療或放療。我們的研究發現，這些患者往往大多為晚期，行腹部手術有較高的術后膿毒癥發生率。早期手術切除病灶，合適的抗病毒治療，加用全身化療可取得較好的療效。因此加強圍手術期管理，應用抗生素預防感染和營養支持，手術操作應盡可能輕柔，減少手術創傷和手術時間，術后支持治療，并結合化療，以期爭取較好的預后[4-5]。

1.2.3 預后

預后與NHL種類、分期和患者處于HIV疾病的階段有關。如CD4+T細胞數＜200×106/L，伴有骨髓受累者提示預后不良。如患者處于NHLⅣ期且CD4+T細胞數很低，預期壽命不會超過6個月，其中50%的患者可能死于機會性感染而非NHL。如患者對化療反應良好，可能存活6～20個月或更長。

2 非艾滋病相關的惡性腫瘤

研究表明，由于艾滋病患者普遍接受AR治療，艾滋病相關的腫瘤（NHL、KS、子宮頸癌）發病率較前有下降趨勢，而非艾滋病相關的腫瘤較前增加，最常見的是肛門腫瘤，肝癌和霍奇金淋巴瘤[6]。

2.1 肛門腫瘤

HIV感染后的肛門鱗狀上皮腫瘤與人乳頭瘤病毒感染高度相關，對侵襲性肛門腫瘤者，需要進行化療及放療聯合治療，可長期無瘤生存。

2.2 霍奇金淋巴瘤

艾滋病患者中霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma,HL）的發病率較普通人群增加2.5～11.5倍。組織病理學檢查發現霍奇金淋巴瘤的特征性RS細胞是其特點。艾滋病患者HL似乎更多來源于B細胞，組織學類型以混合細胞型居多，臨床更多見晚期，更多有淋巴結外和骨髓侵犯的傾向。治療主要是HAART治療、放療和聯合化療。但艾滋病患者患HL比普通患者常更有侵襲性，且治療效果相對較差。AR治療改善了患者的生存，2年存活率為63%，而未經治療的為46%。HL常用化療方案為ABVD、MOPP、CVB等，化療同時需加強營養支持，并需注意艾滋病患者化療易發生機會性感染。

2.3 肝癌與結直腸癌

艾滋病患者肝癌的發病率相對增加，與其常合并乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染有關，但艾滋病與結直腸癌的關系尚無定論。有研究發現艾滋病患者結腸癌發病率并不增加，但發現結腸癌患者發病年齡更輕、惡性度更高以及預后更差[7-8]。其治療主要是AR治療、手術及化療。我們的研究也表明，這類患者發病年齡較輕，惡性度較高，更多晚期，術后膿毒癥發生率高，預后較差[4]。

3 小結與展望

AR治療顯著降低了艾滋病患者的死亡率，然而，艾滋病患者面臨易患各種腫瘤的危險，包括艾滋病相關的腫瘤及非艾滋病相關的腫瘤，由于抗病毒藥物、化療及支持治療的進展，使得艾滋病患者可以獲得新的更為積極的治療，顯著改善了患者的預后，但仍需未來進一步深入的研究。在眾多治療中，AR治療應該是控制腫瘤和改善長期預后最為重要的治療，此外，對艾滋病這類特殊人群，早期篩查腫瘤至關重要。

參考文獻

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[3]Sparano JA, Lee JY, Kaplan LD,et al. Rituximab plus concurrent infusional EPOCH chemotherapy is highly effective in HIV-associated B-cell non-Hodgkin lymphoma[J].Blood, 2010, 115(15): 3008-3016.

[4]夏咸軍, 陳輝, 劉永福, 等. 艾滋病合并惡性腫瘤的臨床特征及外科治療分析[J]. 中華普通外科雜志, 2012, 27(9):763-765.

[5]劉保池, 王盟, 馮艷玲, 等. 免疫缺陷與艾滋病相關淋巴瘤的臨床分析[J]. 上海醫學, 2011, 34(11): 818-821.

[6]Dauby N, De Wit S, Delforge M,et al. Characteristics of non-AIDS-defining malignancies in the HAART era: a clinicoepidemiological study[J]. J Int AIDS Soc, 2011, 14:16. doi:10.1186/1758-2652-14-16.

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[8]Bini EJ, Park J, Francois F. Use of flexible sigmoidoscopy to screen for colorectal cancer in HIV-infected patients 50 years of age and older[J]. Arch Intern Med, 2006, 166(15): 1626-1631.