血管緊張素轉化酶抑制劑在冠心病治療中的應用

周艷麗 李新立

（南京醫科大學第一附屬醫院心內科 南京 210029）

血管緊張素轉化酶（angiotensin-converting enzyme,ACE）抑制劑已上市30余年，有一系列的治療各類心血管疾病的臨床試驗數據。ACE抑制劑可通過多種機制減少心血管事件的發生：改善內皮功能、增加緩激肽水平、增加內皮一氧化氮合成酶的表達和活性、減少平滑肌增生因子的表達，改善內皮依賴性的血管擴張；抑制血管炎癥反應，減少動脈粥樣硬化的進展；減少金屬蛋白酶的活化，增強斑塊的穩定性；減少血栓形成，改善纖維蛋白溶解作用；抗增值作用，減輕心肌梗死后的心肌重構。ACE抑制劑已被推薦用于治療高血壓、心力衰竭、冠心病和心肌梗死以及高危人群的二級預防，并被寫入了國內、外相關指南。ACE抑制劑治療冠心病的臨床價值已得到大量循證醫學證據的證明。本文從循證醫學證據和相關指南推薦級別的角度，就ACE抑制劑在冠心病治療中的應用作一概述。

1 治療急性ST段抬高型心肌梗死

ACE抑制劑早期干預急性心肌梗死的臨床試驗有“CONSENSUS-Ⅱ”、“GISSI-3”、“ISIS-4” 和“CCS-1”等研究。這幾項試驗入選的是心肌梗死后24～36 h內的患者，治療期為4～6周，結果都顯示ACE抑制劑治療組的死亡率下降，但下降幅度較小。對這幾項臨床試驗的薈萃分析顯示，ACE抑制劑治療組和安慰劑組的30 d死亡率分別為7.1%和7.6%，相當于每用ACE抑制劑治療1 000例患者4～6周就可以減少4.8例患者死亡。心力衰竭或前壁梗死等高危患者的獲益更大，而低危（如不伴有心力衰竭的下壁梗死）患者未能獲益[1]。

晚期干預（在心肌梗死48 h后開始使用ACE抑制劑治療）急性心肌梗死的臨床試驗有“SAVE”、“AIRE”和“TRACE”等研究。對這3項試驗的薈萃分析顯示，使用ACE抑制劑治療能使心肌梗死后患者的總死亡率下降26%，相當于每1 000例患者接受ACE抑制劑治療30個月可避免約60例患者死亡。此外，ACE抑制劑治療組的再發心肌梗死率下減20%、因心力衰竭的再住院率下減27%[2]。

2010年發表的我國《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》指出：對于合并左心室射血分數（Leftventricular enjection fraction, LVEF）≤40%或肺淤血以及伴有高血壓、糖尿病或慢性腎病的ST段抬高型心肌梗死患者，只要無使用禁忌證，就應該盡早使用ACE抑制劑（I類適應證，A級證據）。發病24 h后，如無禁忌證，所有ST段抬高型心肌梗死患者均應接受ACE抑制劑的長期治療（I類適應證，A級證據）。發病24 h內，對前壁心肌梗死患者，如無低血壓（收縮壓＜100 mmHg）和沒有使用此類藥物的禁忌證，應盡早口服ACE抑制劑治療；對非前壁心肌梗死患者、低危（LVEF正常、心血管危險因素控制良好或已經接受血運重建治療）患者、無低血壓（收縮壓＜100 mmHg）或沒有使用此類藥物的禁忌證的患者，使用ACE抑制劑治療也可能獲益（IIa類適應證，B級證據）。

2 治療非ST段抬高的心肌梗死

有關ACE抑制劑治療非ST段抬高的心肌梗死的臨床試驗較少。對“ISIS-4”研究的亞組分析顯示，因治療時間短，ACE抑制劑治療患者未能獲益。對“SMILE”研究中的526例非ST段抬高的前壁心肌梗死患者的進一步分析顯示，使用佐芬普利治療6周患者的主要終點事件發生率下降65%、1年死亡率下降43%[3]。

2012年發表的我國《非ST段抬高的急性冠脈綜合征診斷和治療指南》指出：除非不能耐受，所有非ST段抬高的急性冠脈綜合征患者都應接受ACE抑制劑的治療（I類適應證，C級證據）。

3 治療穩定型心絞痛

“HOPE”研究結果顯示，使用雷米普利治療能使無心力衰竭的高危血管疾病患者的主要終點事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）的相對危險性下降22%[4]。“EUROPA”研究結果顯示，使用培哚普利治療能使無心力衰竭的穩定型心絞痛患者的主要終點事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或成功復蘇的心跳驟停）的相對危險性下降20%[5]。

然而，2001年公布的“QUIET”研究、2004年公布的“PEACE”研究、2005年公布的“IMAGING”研究和2006年公布的“DREAM”研究結果讓人們對所有冠心病患者均應服用ACE抑制劑產生了懷疑。“QUIET”試驗入選了血壓正常、低密度脂蛋白膽固醇水平≤4.3 mmol/L、LVEF≥40%的冠心病患者，結果發現喹那普利治療組和安慰劑組的心血管事件發生率無明顯差異[6]。“PEACE”研究觀察了ACE抑制劑群多普利4 mg/d治療對心功能正常或輕度降低（LVEF＞40%）的病情穩定的低危冠心病患者長期預后的影響。平均隨訪4.8年后的結果顯示，群多普利治療組的一級復合終點率與安慰劑組相似，在一級復合終點的各組分（心血管死亡、非致死性心肌梗死或血運重建）上的療效也與安慰劑組沒有差異[7]。“IMAGINE”研究的目的在于評價無ACE抑制劑使用適應證的冠心病患者在接受冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting, CABG）后極早期（≤7 d）每日服用喹那普利40 mg能否降低缺血性臨床事件的發生率，一級復合終點由心血管死亡或復發的心臟驟停、非致死性心肌梗死、冠狀動脈血運重建、因不穩定型心絞痛住院、診斷明確但不需住院的心絞痛、腦卒中或需要住院治療的充血性心力衰竭組成。隨訪43個月后的結果發現，除非致死性心肌梗死外，喹那普利組的其余各一級復合終點組分的發生率都未高于安慰劑組[8]。“DREAM”研究以空腹血糖和（或）糖耐量異常的患者為對象，結果發現使用雷米普利治療不能較安慰劑降低患者的心血管事件發生率[9]。不過，對“EUROPA”研究、“HOPE”研究和“PEACE”研究這3項臨床試驗的薈萃分析結果表明，ACE抑制劑能顯著降低伴有無癥狀性左心室收縮功能不全或心力衰竭的冠心病患者的復合終點（心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中）事件發生率、總死亡率以及因心力衰竭住院和行CABG等風險[10]。

2007年發表的我國《穩定型心絞痛診斷與治療指南》指出：所有合并糖尿病、心力衰竭、左心室收縮功能不全、高血壓或心肌梗死后左心室功能不全的患者都應使用ACE抑制劑治療（I類適應證，A級證據）；所有有明確冠狀動脈疾病的患者都應使用ACE抑制劑治療（IIa類適應證，B級證據）。

4 ACE抑制劑在我國的應用現況

我國一項對14個城市的51家醫院（三級甲等醫院40家、三級乙等醫院10家、二級甲等醫院1家）共13 078例50～80歲高危冠心病患者服用ACE抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor blockers,ARB）治療情況的調查發現，在應使用ACE抑制劑或ARB治療的患者中，服藥者比例僅為45.8%，且病史超過1年的患者的服藥比例明顯下降。即使是合并糖尿病或高血壓的患者，服藥比例也僅分別為46.1%和56.3%。回歸分析顯示，性別、合并心肌梗死或高血壓病史、接受經皮冠狀動脈介入治療及病程長短是影響ACE抑制劑或ARB使用的主要因素。在使用的各種ACE抑制劑或ARB中，卡托普利的使用最為廣泛[11]。總之，我國ACE抑制劑的實際應用離臨床指南推薦有較大的差距，建議廣大臨床醫生應更合理和規范地使用ACE抑制劑。

[1] ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group．Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systemic ovewiew of individual data from 100,000 patients in randomized trial [J]. Circulation,1998, 97(22): 2202-2212.

[2] Flather MD, Yusuf S, Kober L, et al. Long-term ACE inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systemic overview of data from individual patients [J]. Lancet, 2000, 355(9215): 1575-1581.

[3] Borghi C, Bacchem S, Esposti DD, et al. Effects of early angiotensin-converting enzyme inhibtion in patients with non-ST-elevation acute anterior myocardial infarction [J]. Am Hean J, 2006, 152(3): 470-477.

[4] The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study investigators. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients [J]. N End J Med, 2000, 342(3): 145-153.

[5] The EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease investigators.Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease:randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) [J]. Lancet, 2003, 362(9386): 782-788.

[6] Pitt B, O’Neill B, Feldman R, et al. The QUinapril Ischemic Event Trial (QUIET): evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function [J]. Am J Cardiol, 2001, 87(9): 1058-1063.

[7] The PEACE trial investigators. Angiotensin-convening enzyme inhibitors in stable coronary artery disease [J]. N End J Med, 2004, 351(20): 2058-2068.

[8] van Gilst WH, Warnica JW, Baillot R, et al. Angiotensinconverting enzyme inhibition in patients with coronary artery disease and preserved left ventricular function: Ischemia Management with Accupril post-bypass Graft via INhibition of angiotensin-converting Enzyme (IMAGINE) compared with the other major trials in coronary artery disease [J]. Am Heart J, 2006, 151(6): 1240-1246.

[9] DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) trial investigators, Gerstein HC, Yusuf S, et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial [J].Lancet, 2006, 368(9541): 1096-1105.

[10] Dagenais GR, PogIle J, Fox K, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular disease without systolic disfunction or heart failure: a combined analysis of three trials [J]. Lancet, 2006,368(9535): 581-588.

[11] 劉佳敏, 葛蕾, 李靜, 等. 高危冠心病患者血管緊張素轉換酶抑制劑類藥物應用現況調查[J]. 中華心血管病雜志,2013, 41(1): 18-22.