靜息態腦功能連接在不同認知狀態老年人中的應用

于恩彥 吳萬振 丁忠祥 譚云飛 廖崢孌 仇雅菊 史梅芳

●論 著

靜息態腦功能連接在不同認知狀態老年人中的應用

于恩彥 吳萬振 丁忠祥 譚云飛 廖崢孌 仇雅菊 史梅芳

目的 探討不同認知狀態老年人靜息態腦功能連接情況。 方法 收集阿爾茨海默病患者（AD組）13例、輕度認知功能障礙患者（MCI組）12例、認知正常老年人（對照組）13例，進行磁共振掃描，應用局部一致性（ReHo）方法確定種子點，并進行靜息態功能連接分析。 結果 在靜息狀態下，AD組和MCI組患者的后扣帶回區域、額葉內側、前額葉背外側和頂葉部分區域的ReHo均較高。與對照組相比，MCI患者左側顳葉（顳下回及顳中回）、海馬旁回及右側枕葉舌回、皮層下的部分腦區ReHo顯著降低；而右側額葉（額上回、額中回及中央前回）、頂上小葉及左側梭狀回、顳上回、額下回的部分腦區ReHo顯著增高。AD患者變化更加明顯，額葉-頂葉，顳葉-腦島，顳葉-枕葉之間的長距離連接降低，但是額葉內部和枕顳間、丘腦及顳葉間的功能連接增高，3組間差異有統計學意義（P＜0.05）。 結論 3組不同認知狀態老年人的功能連接不同，有助于AD、MCI患者及正常老年人的鑒別診斷。

阿爾茨海默病 輕度認知功能障礙 功能連接

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種以進行性認知功能減退為臨床特點的中樞神經系統退行性疾病，是老年期癡呆中最常見的一種類型，嚴重威脅老年人生命健康。然而目前該疾病尚缺乏有效的治療方法。近年來，神經影像技術尤其是功能影像學得到了極大的發展，這為AD的早期診斷提供了一條新的途徑。基于血氧水平依賴效應（blood oxygen level dependent，BOLD）的功能磁共振成像（fMRI）是目前為止腦影像領域最常用的一種非損傷性的活體腦功能檢測技術。功能連接（functional connectivity）是指兩個或多個腦功能區的功能活動（在fMRI研究中即指BOLD信號）在時間上的同步性或相關性，具有解剖學上的物質基礎。本研究采用靜息態fMRI（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）技術及功能連接的分析方法，對不同認知狀態的老年人進行研究，探討各組間腦功能活動的差異，從而為AD的早期診斷提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2009-06—2011-04期間在浙江省人民醫院和浙江醫院門診及住院患者共38例。根據認知狀態分為3組，（1）AD組：采用簡明心理狀態測驗（minimental status examination，MMSE）[1]以及臨床癡呆評分量表（clinical dementia rating，CDR）[2]，MMSE總分符合癡呆標準（中學以上文化程度≤24分），且CDR＞0.5；再采用美國國立神經病語言機能紊亂和卒中研究所及AD和相關疾病協會（NINCDS-ADRDA）的標準[3]作出診斷。（2）輕度認知功能障礙（MCI）組：主要為認知功能受到損害，但是尚未達到癡呆的程度，參考Grundman標準[4]，納入標準：①主訴記憶障礙，而且有知情者證實；②總體認知功能正常，但可有某一認知方面的變化；③日常生活能力基本正常；④與相同年齡和同等教育程度者相比，存在記憶損害，記憶功能評分在這些匹配組分值1.5個標準差以下亦即MMSE總分24～28分，CDR為0.5；⑤不夠癡呆的標準。（3）對照組：認知功能正常的住院老年患者。排除標準：有晚期、嚴重或不穩定的其他疾病，影響對腦功能或認知功能的評估；在3個月內有急性腦血管疾病史，Hachinski缺血指數＞4；目前診斷為活動性癲癇；有精神病史（抑郁、焦慮、譫妄）；Hamilton抑郁量表＞12；有頭部外傷史或特殊藥物（影響認知功能）服用史；排除其他原因引起的認知功能減退。本研究中AD組13例、MCI組12例、正常組13例。3組性別、年齡、受教育程度的差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 3組一般資料的比較

1.2 方法 圖像采集時用綁帶和泡沫頭墊固定頭部，囑受試者靜息平臥，閉目、放松、平靜呼吸，使用耳機和橡皮耳塞降低噪音。掃描使用3.0T MR掃描儀（荷蘭Philips公司），先采用常規T2WI以排除腦器質性病變，再采集re-fMRI，采用平面回波（EPI）序列，參數：TR2000ms， TE 30ms，矩陣64×64，視野（FOV）230mm×230mm，層厚4mm，間隔0，掃描時間440s。

1.3 數據分析 使用re-fMRI數據處理工具包V2.0（DPARSF）[5]和REST V1.6進行數據預處理和局部一致性（ReHo）分析。預處理包括DICOM數據格式轉換、去除最初10個時間點、層間時間差異校正（slice timing）、頭動校正、空間標準化，然后進行ReHo分析。依據頭動校正曲線，將頭動平移＞1mm和（或）旋轉＞1°的數據剔除。DPARSF先將預處理好的數據去線形漂移和濾波（通帶為0.01～0.08Hz，TR 2s）之后，運用ReHo功能以27個體素為一個團塊，使用肯德爾和諧指數（Kendall’s coefficient of concordance，KCC）作為指標來度量1個體素和鄰近26個體素的ReHo，使用軟件自備的MASK獲得每名受試者僅包括顱內組織的KCC圖。確定不同的腦功能區后，選擇ReHo值有顯著差異的功能區作為感興趣區域（ROI），將平均ROI內部的時間序列作為平均的時間序列，然后在全腦內計算每個體素與平均時間序列的相關系數，應用Fisher’s R-to-Z變換，將相關系數轉化成Z值，進行統計分析。

2 結果

2.1 3組神經心理學測驗結果比較 3組間MMSE、CDR的差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 3組神經心理學測驗結果的比較

2.2 3組腦功能成像結果的比較 在靜息狀態下與對照組相比，MCI組患者左側顳葉（顳下回及顳中回）、海馬旁回及右側枕葉舌回、皮層下的部分腦區ReHo顯著降低；而右側額葉（額上回、額中回及中央前回）、頂上小葉及左側梭狀回、顳上回、額下回的部分腦區ReHo顯著增高；AD組患者變化更加明顯，額葉-頂葉、顳葉-腦島、顳葉-枕葉之間的長距離連接異常的降低，但是額葉內部和枕顳間、丘腦及顳葉間的功能連接增高，3組間差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

3 討論

ReHo是Zang等[6]于2004年提出的一種fMRI數據分析的新方法，它利用了活躍腦區內具有相似功能的體素BOLD信號的相似性（或同步性）比較強的特點，可以在沒有任何先驗信息的情況下檢測出靜息狀態下持續活動的腦區。近年來有關AD[7]、少兒多動癥和帕金森病[8]等疾病的多項研究已經證實，該方法檢測出的默認網絡或異常腦區與既往研究結果具有很好的一致性。rs-fMRI可以在靜息狀態下探索相關腦區神經元自發活動及內在神經生理學機制[9]。近年來，有學者采用rsfMRI對AD及MCI進行了一系列研究，發現AD患者海馬區域的fMRI信號的同步性顯著降低，且與MMSE評分相關，而MCI患者與正常對照組之間也有顯著差異[10]。Xi等[11]觀察18例MCI患者的腦功能變化，與正常對照組比較，MCI患者右側海馬及海馬旁皮層、左側顳葉、右腹側前額葉中部活動降低，而在左顳頂連接部及頂下小葉活動增高，且右側海馬及海馬旁皮層活動下降水平與MCI患者MMSE評分呈正相關。Greicius等[12]也發現AD患者的后扣帶回（PCC）與海馬在靜息狀態下激活減弱，并認為是兩者之間的功能連接受損所致。He等[7]發現PCC/PCU的ReHo顯著降低，同時海馬的Re-Ho也有降低，此外他們還發現雙側楔回、左側舌回及左側梭狀回的ReHo增高。

表3 3組腦功能成像結果的比較

本研究顯示，在靜息狀態下與對照組相比，MCI患者左側顳葉（顳下回及顳中回）、海馬旁回及右側枕葉舌回、皮層下的部分腦區ReHo顯著降低；而右側額葉（額上回、額中回及中央前回）、頂上小葉及左側梭狀回、顳上回、額下回的部分腦區ReHo顯著增高。AD患者變化更加明顯，額葉-頂葉，顳葉-腦島，顳葉-枕葉之間的長距離連接異常的降低，但是額葉內部和枕顳間、丘腦及顳葉間的功能連接增高，3組間差異有統計學意義（P＜0.05）。在對MCI患者的研究中，發現MCI患者PCC/ PCU的ReHo顯著降低，然而卻未見到海馬的ReHo顯著降低。也未在MCI中發現BOLD信號一致性顯著增高的區域。以上研究結果之間存在相同之處，但差異也較大，這可能與樣本量及診斷標準之間的不同有關，而且有些研究未能完全排除藥物的影響。

神經病理研究提示白質病變在AD的發生、發展中起到了非常重要地作用，且這種腦白質病理改變獨立于腦缺血病變而與淀粉樣蛋白沉積、老年斑形成有關。研究證實[13]腦白質改變是影響MCI記憶功能的重要病理基礎，擴散張量成像（DTI）研究也顯示，AD患者的海馬結構、顳葉等區域白質纖維受損，而MCI患者與AD患者有著相似的改變。以上結果均提示腦白質病變是AD及MCI患者認知功能減退的重要原因之一，這也說明AD可能是一種“功能失連接綜合征”。利用re-fMRI技術同樣發現AD患者雙側海馬與PCC/PCU之間的功能連接受損，并提出腦功能疾病的特點是靜息態默認網絡的功能連接障礙。近期DTI與fMRI聯合研究也證實了在AD早期及MCI階段海馬與PCC之間的白質纖維連接減少，證實了靜息狀態下BOLD信號一致性較高的腦區之間的確存在大量的纖維聯系，這充分證明了這種相關分析方法能夠反映大腦實際的解剖連接，也提示功能連接增強的腦葉內連接可能對減弱的腦葉間連接起到一定的代償作用。Soldner等[14]研究發現AD和MCI患者存在雙側半球默認模式網絡（DMN）中PCC與海馬的功能連接下降，正常對照者僅存在右側半球PCC與海馬功能連接下降，提示一側半球PCC與海馬功能連接下降可能為MCI腦功能下降的神經生物學機制。綜合上述文獻及本研究結果，提示這種損傷的代償機制是MCI及早期AD患者的普遍性腦功能連接改變。

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Functional connectivity on resting-state functional magnetic resonance imaging in elderly subjects with different cognitive function

Objective To investigate the differences of functional connectivity on resting-state functional magnetic resonance imaging (fMRI)in elderly subjects with different cognitive function. Methods Thirteen patients with Alzheimer's disease (AD),12 patients with mild cognition impairment(MCI)and 13 healthy elderly subjects（controls）underwent resting-state fMRI examinations with a 3.0 T MR system.Regional homogeneity (ReHo)was used to define the seeding voxel and to analyze the imaging data with resting-state functional connectivity. Results Increased connectivity of ReHo was detected in posterior cingulated cortex (PCC),medial prefrontal cortex (MPFC),dorsolateral frontal cortex and parietal cortex in AD and MCI patients. Compared to the controls,patients with MCI showed significantly reduced connectivity of ReHo in left temporal lobe (inferior and middle temporal gyrus),parahippocampal gyms and lingual gyms;while increased connectivity of ReHo was shown in right frontal lobe(superior frontal gyrus,middle frontal gyrus and precentral gyrus),superior parietal lobule,and left fusiform gyrus,superior temporal gyrus,and inferior frontal gyrus.Altered functional connectivity was found more prominent in AD patients than that in MCI patients.Significantly reduced connectivity of ReHo was detected between prefrontal-parietal lobe,temporal-parietal lobe,and temporal-occipital lobe;while increased connectivity of ReHo was shown within prefrontal lobe,and between occipital-temporal lobes,thalamus-temporal lobes.There were significant differences among these three groups. Conclusion Different functional connectivity of ReHo among the patients with AD,MCI and normal elderly people might be used to differentiate the three different cognitive conditions.

Alzheimer's disease Mild cognitive impairmentFunctional connectivity

2013-08-30）

（本文編輯：嚴瑋雯）

浙江省自然科學基金（Y2091289）;浙江省醫藥衛生科學研究基金（2006A013）

310014 杭州，浙江省人民醫院精神科（于恩彥、譚云飛、廖崢孌、仇雅菊、史菊芳）；浙江醫院精神科（吳萬振）；浙江省人民醫院放射科（丁忠祥）

于恩彥，E-mail：yuenyan@aliyun.com